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World File Search System应激反应
ATR/CHK1通路参与高级别卵巢癌复制应激靶向治疗
卵巢癌是全球报道的最致命的妇科恶性肿瘤之一。上皮性卵巢癌的初始标准辅助化疗通常是铂类药物，如顺铂或卡铂，与紫杉烷联合使用。然而，尽管手术切除了肿瘤并且对一线化疗的初始反应率很高，但大约 80% 的女性会出现癌症复发。有效的策略，包括化疗和新的研究模型，对于改善预后是必要的。复制应激反应 (RSR) 是肿瘤发展的特征，包括卵巢癌。因此，RSR 通路和 DNA 修复蛋白已成为抗癌药物开发的新领域。尽管临床试验表明，携带 BRCA1/2 基因突变的女性对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的反应率约为 40%，但 PARPi 负责抑制肿瘤，但不能完全消退肿瘤。最近的报告表明，由于 TP53 基因或特定 DNA 修复蛋白突变导致同源重组 (HR) 活性受损的细胞对毛细血管扩张性共济失调和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制剂特别敏感。复制压力激活 DNA 修复检查点蛋白 (ATR、CHK1)，从而防止进一步的 DNA 损伤。本综述介绍了 DNA 修复检查点抑制剂作为单一药物的使用以及将这些抑制剂与 DNA 损伤化合物结合用于卵巢癌治疗的策略，以及用于优化卵巢癌治疗的新平台。
视网膜中甲状腺激素信号的局部调节影响糖尿病视网膜病变的发展
甲状腺激素 (TH) 稳态失调与急性和长期疾病的预后不良有关，但其在糖尿病视网膜病变 (DR) 中的作用尚未被研究过。在这里，我们表征了 db/db 小鼠视网膜中的 TH 系统并强调了 MIO-M1 细胞中的调节过程。在 db/db 视网膜中，DR 的典型功能特征和分子特征与组织限制性的 TH 水平降低相伴而生。还证实了局部低 T3 (LT3S) 状况，这可能是由脱碘酶 3 (DIO3) 上调以及 DIO2 和 TH 受体表达降低引起的。同时，T3 反应基因，包括线粒体标志物和微小 RNA（miR-133-3p、338-3p 和 29c-3p），被下调。在 MIO- M1 细胞中，存在反馈调节回路，其中 miR-133-3p 以 T3 依赖的方式触发 DIO3 的转录后抑制，而高葡萄糖 (HG) 通过核因子红细胞 2 相关因子 2 - 缺氧诱导因子 1 途径导致 DIO3 上调。最后，体外模拟早期 LT3S 和高血糖状态与线粒体功能和应激反应标志物减少相关，而 T3 替代可逆转这一情况。总之，数据表明，在 DR 的早期阶段，DIO3 驱动的 LT3S 可能对视网膜应激有保护作用，而在慢性期，它不仅无法限制 HG 引起的损伤，而且还可能由于持续的线粒体功能障碍而增加细胞脆弱性。
通过设计为抑制剂的小分子激活 Gcn2
综合应激反应 (ISR) 是细胞保护自己免受环境应激的重要机制。ISR 的核心是一组监测应激条件的相关蛋白激酶，例如 Gcn2 (EIF2AK4) 可识别营养限制，诱导真核翻译起始因子 2 (eIF2) 的磷酸化。Gcn2 磷酸化 eIF2 可降低大部分蛋白质合成，节省能量和营养，同时优先翻译应激适应基因转录本，例如编码 Atf4 转录调节因子的转录本。虽然 Gcn2 对细胞保护免受营养应激至关重要，并且其在人类中的消耗会导致肺部疾病，但 Gcn2 还可能导致癌症进展并在慢性应激期间促进神经系统疾病。因此，已经开发出特定的 ATP 竞争性 Gcn2 蛋白激酶抑制剂。在本研究中，我们报告了一种这样的 Gcn2 抑制剂 Gcn2iB 可以激活 Gcn2，并且我们探究了这种激活发生的机制。低浓度的 Gcn2iB 会增加 eIF2 的 Gcn2 磷酸化并增强 Atf4 的表达和活性。重要的是，Gcn2iB 可以激活缺乏功能性调节域或具有某些激酶域替换的 Gcn2 突变体，这些突变体源自缺乏 Gcn2 的人类患者。其他 ATP 竞争性抑制剂也可以激活 Gcn2，尽管它们的激活机制有所不同。这些结果为 eIF2 激酶抑制剂在治疗应用中的药效学提供了警告。旨在直接激活 Gcn2 的激酶抑制剂化合物，甚至是功能丧失的变体，可以提供缓解 Gcn2 和 ISR 其他调节剂缺陷的工具。
去泛素化酶抑制剂PR-的抗肿瘤作用...
摘要：软骨肉瘤是一种治疗选择有限的难治性癌症，治疗方法缺乏重大进展。然而，PR-619 是一种新型去泛素化酶抑制剂，已证明在各种恶性肿瘤中具有抗肿瘤作用。本研究旨在研究 PR-619 对软骨肉瘤的体内和体外影响。使用了两种人软骨肉瘤细胞系 SW11353 和 JJ012。使用 MTT 测定法评估细胞活力，而流式细胞术可以检测细胞凋亡和细胞周期进程。进行了蛋白质印迹分析以评估细胞凋亡、细胞应激和内质网 (ER) 应激。此外，使用异种移植小鼠模型检查了 PR-619 的体内抗肿瘤作用。结果表明，PR-619 通过激活 caspase、PARP 切割和 p21 诱导细胞毒性、细胞凋亡和细胞周期停滞在 G0/G1 期。此外，PR-619 通过激活 IRE1、GRP78、caspase-4、CHOP 和其他细胞应激反应（包括 JNK 激活）增加了多泛素化蛋白的积累和 ER 应激。体内分析表明，PR-619 在异种移植小鼠模型中有效抑制肿瘤生长，且毒性极小。这些发现为 PR-619 在人类软骨肉瘤中的抗肿瘤作用和诱导细胞和 ER 应激提供了证据，表明其有可能成为人类软骨肉瘤的一种新治疗策略。
与切丁酶相关的解旋酶可以抵抗衰老……
摘要 31 协调细胞对压力的反应对于整个生命周期的健康至关重要。 32 转录因子 SKN-1 是一种必需的稳态因子，可介导应激环境中的生存和细胞功能障碍，但 SKN-1 的组成性激活会导致过早衰老，从而 34 揭示了关闭细胞保护途径的重要性。在这里，我们确定了秀丽隐杆线虫两个纤毛 ASI 神经元中的 SKN-1 激活如何导致生物体转录能力增加 36 ，从而驱动外周组织的多效性结果。除了几类非编码 RNA 的表达增加外，ASI 神经元中已确定的 37 SKN-1 应激反应和脂质代谢基因类 RNA 的表达增加，定义了具有组成性 SKN-1 激活和健康寿命缩短的动物的分子特征。我们揭示了 neddylation 是 SKN-1 稳态调节器的一种新型 40 调节剂，可介导肠道细胞内 SKN-1 的丰度。此外，41 肠道中 dicer 相关的 DExD/H-box 解旋酶 drh-1 的 RNAi 非依赖性活性可以对抗 42 异常 SKN-1 转录激活的影响并延缓与年龄相关的健康状况下降。43 综上所述，我们的研究结果揭示了一种细胞非自主回路，可响应感觉神经系统中过度的 SKN-1 转录活性来维持生物体水平的 44 稳态。45 46 47 48
在微生物群 - 免疫 - 脑轴和心理健康的背景下，慢性应激反应的危险：叙事评论
超过20％的美国成年人患有精神障碍，其中许多人具有耐药性或继续出现症状。需要其他方法来改善精神保健，包括预防。微生物组的作用已成为精神和身体健康及其相互联系（幸福感）的中心宗旨。在正常条件下，健康的微生物组通过维持肠道和脑屏障完整性来促进宿主体内的体内平衡，从而促进宿主的幸福感。由于微生物组和神经内分泌 - 免疫系统之间的多向串扰，微生物组内的营养不良是免疫介导的系统性和神经炎症的主要驱动力，可以促进疾病进展，并且对疾病的进展且对良好的健康和精神健康有害。在诱发的个体中，免疫失调可以转移到自身免疫性，尤其是在身体或心理触发因素的情况下。慢性应激反应涉及免疫系统，该系统与肠道微生物组密切相关，尤其是在免疫教育过程中。此互连形成微生物群 - 免疫脑轴，并促进心理健康或疾病。在这篇简短的综述中，我们的目的是强调压力，心理健康和肠道微生物组之间的关系，以及营养不良和免疫系统失调的方式可以转移到自身免疫反应以及同时的神经心理学后果，并在微生物群的上下文中伴随着神经心理影响。最后，我们旨在审查基于经验的预防策略和潜在的治疗靶标。
小谷子对非生物胁迫的转录组响应
由于气候变化的迅速和有害影响，全球粮食和营养安全正受到干旱、盐碱、寒冷和炎热等非生物胁迫的威胁。小米是一种极具前景的农作物，因其对气候变化和营养食品和饲料日益增长的需求的适应能力，有可能确保全球粮食安全。小米是一种多样化的小种子 C4 禾本科植物，考虑到其对气候变化的持久性和对营养食品和饲料日益增长的需求，在保障世界粮食供应方面具有巨大的潜力。随着通过微阵列和下一代测序获得的基因组信息迅速增加，转录组学促进了对非生物胁迫带来的变化的广泛检查和量化。这规定了一种确定重要基因表达的必要方法。这项技术进步旨在破译支撑分子机制/途径的基因表达模式。其他技术，例如全基因组表达分析（可深入了解控制细胞过程的调控网络）、全基因组位置分析（可阐明转录调控蛋白对基因的控制）和基因组选择，可增强小米育种群体中抗逆性预测的可靠性。本综述通过整理小米中对非生物应激反应特有的差异表达基因 (DEG) 和转录因子 (TF)，强调了转录组学对小米改良的影响，这可以为培育具有气候适应力的品种开辟有利的途径和令人着迷的机会。
动物驯化中的偶联受体及其配体
摘要 植物和动物的驯化导致了人类历史上最重大的文化和社会经济转型之一。动物驯化，包括人类监督的繁殖，在很大程度上将特定动物物种与受环境和生态因素驱动的自然进化历史脱钩。驯化动物的主要动机是生产食物和材料（例如肉、蛋、蜂蜜或奶制品、羊毛、皮革制品、珠宝和药品），以支持农业耕作或运输（例如马、牛、骆驼和骆驼）并促进人类活动（用于狩猎、救援、治疗援助、守卫行为和保护或仅仅作为伴侣）。近年来，已经解码了 40 多种驯养动物的遗传信息；这些研究已经确定了与特定生理和行为特征相关的基因和突变，这些基因和突变导致了动物驯化的复杂遗传背景。这些因育种而改变的基因组为不同生理区域的调节提供了见解，包括有关内分泌学和行为之间的联系的信息，具有重要的病理生理学意义（例如肥胖和癌症），将人们对驯化的兴趣扩展到该领域之外。在驯化和育种过程中经过选择的几种基因编码特定的 G 蛋白偶联受体，这是一类跨膜受体，参与调节许多总体功能，如生殖、发育、身体稳态、代谢、应激反应、认知、学习和记忆。在这里，我们总结了有关 G 蛋白偶联受体及其配体的变异以及它们如何促进动物驯化的现有文献。
通过饲养gilthead Sea Bream（Sparus aurata）中的库存密度和氧气可利用皮肤和肠道菌群的差异重塑：一种行为和基于网络的集成方法
Abstract: Fish were kept for six weeks at three different initial stocking densities and water O 2 concentrations (low-LD, 8.5 kg/m 3 and 95–70% O 2 saturation; medium-MD, 17 kg/m 3 and 55–75% O 2 saturation; high-HD, 25 kg/m 3 and 60–45% O 2 saturation), with water temperature increasing from 19 ◦ C to 26–27 ◦ C. The improvement in growth performance随着库存密度的降低，与皮肤和肠粘膜微生物组的变化有关。微生物组组成的变化在皮肤中较高，而高清鱼类中拟南天异和马西里亚的丰度增加。然而，这些细菌属是互斥的，拟南芥的丰度与通过肝GH/IGF系统的反应性行为和全身生长调节有关，而Massilia与主动行为以及对肌肉而不是肝脏的生长调节过渡相关。在肠道水平上，微生物的丰度显示出两个细菌分类群的相反趋势，使雷氏菌的丰度低，而高清鱼中的prauserella含量很高。这种趋势与上调的宿主基因表达相关，影响免疫反应，上皮细胞更新和非生物应激反应。大多数观察到的反应本质上都是适应性的，它们将推断出新的福利指标，以提高压力弹性。
探索地丁香：从自然发生到生物学活动和代谢途径
Stachydrine，也称为脯氨酸甜菜碱，是传统中国草药leonurus japonicus的重要组成部分，以其显着的药理作用而闻名。广泛分布在Leonurus和Citrus Aurantium等植物中，以及各种细菌，Stachydrine在动物，植物和细菌界中均提供关键的生理功能。本综述旨在总结一下地下室在解决心血管疾病和脑血管疾病，神经保护，抗癌活性，子宫调节，抗炎性反应，肥胖管理，肥胖管理和呼吸道疾病方面的各种作用和机制。值得注意的是，硬化剂通过多种途径表现出心脏保护作用。此外，其抗癌特性抑制了许多癌细胞类型的增殖和迁移。具有对子宫功能的双向调节作用，Stachydrine对妇产科和妇科相关疾病有希望。在植物中，硬化氨酸用作二次代谢产物，有助于调节渗透压调节，氮固定，耐药性和应激反应。同样，在细菌中，它起着至关重要的渗透保护作用，促进适应高渗透压环境。本综述还涉及关于水疗合成代谢代谢的持续研究。虽然生物合成途径仍未完全理解，但代谢途径已建立了良好的。对石质的生物合成的更深入的了解具有阐明其作用机理，推进植物二次代谢，增强药物质量控制并促进新药物开发努力的重要性。