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CTAB/氯仿 - 异糖DNA提取方案
与研磨过程。我通常更喜欢类似于水稻颗粒的沉淀尺寸，无论是冷冻的还是新鲜的。我去除了多余的液体，因为它使磨石变得困难（藻类倾向于漂浮！）。我检查了显微镜下的样品，以评估磨削的进展，并观察CTAB溶液的绿色。通常，我将每个样品磨碎大约一分钟。•或者，您可以使用自动涡流适配器（例如Mobio）同时处理多个样本。沉淀后，将二氧化硅砂和细胞与CTAB放在管中。让其在架子上站立5分钟，然后将其转移到热块20分钟。如果CTAB缓冲区在此步骤之后没有变成绿色，请重复涡旋过程。一般规则，尤其是在仅氯仿提取物中，添加更多的组织可以产生更多的DNA到一定点，但它还增加了样品中污垢或杂质的量。DNA中的残基可以氧化样品，从而导致降解，并且可能会干扰下游应用中使用的酶。因此，必须在所用的组织量与提取的DNA质量之间找到适当的平衡，以确保在进一步的实验中获得可靠的结果。
果蝇中异二聚化依赖的 BMP 分泌
摘要 组合信号是指导情境相关细胞行为的关键。在胚胎发育、成体稳态和疾病期间，骨形态发生蛋白 (BMP) 充当二聚体来指导特定的细胞反应。BMP 配体可以形成同二聚体或异二聚体；然而，获得每种形式的内源性定位和功能的直接证据已被证明具有挑战性。在这里，我们利用精确的基因组编辑和通过蛋白质结合剂进行的直接蛋白质操作来剖析果蝇翅成虫盘中 BMP 同二聚体和异二聚体的存在和功能相关性。这种方法原位揭示了 Dpp (BMP2/4)/Gbb (BMP5/6/7/8) 异二聚体的存在。我们发现，尽管 Gbb 由翅成虫盘的所有细胞产生，但仅由表达 Dpp 的细胞分泌。 Dpp 和 Gbb 形成异二聚体的梯度，而在内源性生理条件下，Dpp 和 Gbb 同二聚体均不明显。我们发现异二聚体的形成对于在发育中的翅膀中获得最佳信号传导和长距离 BMP 分布至关重要。这些结果表明 Dpp/Gbb 异二聚体是上皮模式形成和生长所需的活性信号。
异维诺因引起的急性精神病的治疗
背景：异维诺蛋白是一种口服药物，用于管理严重痤疮，对常规疗法不敏感，包括全身性抗生素。急性精神病是一种严重的精神疾病，其特征是与现实主义，视觉，妄想，困惑的思维和行为异常相关。这项研究旨在分析和记录这些病例，以更好地了解异托摩蛋白使用与急性精神病的发展之间的潜在关系，并找出哪种治疗方法最适合治疗该问题。方法：我们独立搜索了以下电子数据库，没有语言或日期限制：PubMed/Medline，Scopus，Scopus，Web of Science，Google Scholar和塞尔维亚引文指数（Scindeks）。结果：我们的结果包括14项研究（13例病例报告和1个同类研究），并有18个单独的病例。最古老的患者是27岁，最小的患者是13岁。两个性别都有9个人。结论：我们可以得出结论，除了停止异托诺蛋白外，对奥氮平的治疗以及最终利培酮还可以改善异维诺因引起的精神病症状。
骨肉瘤患者原位异种移植 (PDOX...
摘要。背景/目的：复发性骨肉瘤由于异质性和转移性，对一线化疗的反应率较低，是一种难治性疾病。这种疾病需要新药研发和精准治疗。材料和方法：骨肉瘤患者来源的原位异种移植 (PDOX) 小鼠模型模拟了临床疾病，并已确定了有效的临床批准药物和实验药物，尤其是药物组合，具有很大的临床前景。结果：耐药性骨肉瘤的有效治疗包括瑞戈非尼单药治疗，以及替莫唑胺-伊立替康、曲贝替定-伊立替康、索拉非尼-依维莫司、索拉非尼-哌柏西利和奥拉妥单抗-阿霉素-顺铂的组合治疗。结论：PDOX 模型可用于改善骨肉瘤患者的预后，包括个性化、精准治疗。
用于异源基因组编辑和转录调制
摘要1类I型CRISPR-CAS系统代表了本质上最丰富，最多样化的CRISPR系统。然而，它们在通用基因组编辑中的应用受到了在异源宿主中引入特定类别的多组分效应子进行功能的困难。在这里，我们建立了一个可转让的级联系统，该系统可以通过共轭在臭名昭著的顽固性和多样化的铜绿假单胞菌基因组中稳定的整合和表达。在不同的遗传背景下，转移的级联反应显示出比CAS9系统更高的DNA干扰活性和更高的编辑能力，包括以效率和简单性去除大型（21-kb）集成盒。在基因型中启用了一个高级λred-i-f系统，具有较差的同源重组能力，缺乏序列信息的临床分离株以及含有抗Crispr元素ACR的细胞。最后，通过同时引入级联反应和微型千里阵列，以单步中表达所需的crrna，开发了一个“多合一” I- F级别介导的CRISPRI平台，用于转录调制。这项研究提供了一个框架，用于扩展多种I型级联反应，用于广泛，异源基因组编辑和在非模型病原体分离株中的编辑技术的建立。引言定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白（CAS）构成原核生物中的适应性免疫系统，该系统通过RNA引导的核酸破坏来抵御异物元素（1,2）。基因组编辑和治疗应用已集中在2类CRISPR-CAS系统上，因为它们对单个多功能效应子（例如Cas9和cas12a）对DNA干扰（3,4）。但是，2类系统仅代表了在原核生物中自然编码的CRISPR-CAS系统的〜10％（5）。他们在编辑细菌基因组中的应用经常受到较差的转化，细胞毒性和对物种特异性优化的优化的要求，对大型CAS9/CAS9/CAS12A蛋白的异源表达（6-8）。与真核生物中工具的快速上升和扩展相反，到目前为止，基于CAS9/CAS12A的基因组编辑仅在几种模型细菌菌株中才能成功建立。缺乏一种基于CRISPR的主要编辑策略，很容易适用于各种细菌物种。非常明显，将近50％的细菌和90％的古细菌基因组编码本地CRISPR-CAS系统和90％的自然存在的CRISPR-CAS系统属于1类系统，这些系统属于1级系统，这些系统通过称为级联的多组分效应物复合物（CRISPR-PR-PR-PRAPER-COMPAIDE COMPLECT）（CRISPR-PRAPER-SAPERAPIDECTER complace for Attiviral Sevipers of Viviral Defersication）（9,10）（9,10）。尽管这些效应子的复杂性在某种程度上阻碍了它们在真核生物中的广泛应用，但它们的流行率和多样性，尤其是1类I型系统，占所有CRISPR-CAS系统的50％，占具有七个子类型的所有CRISPR-CAS系统（即i-a至i-f plus i-u）为细菌和古细菌中基于内源性CRISPR-CAS基于内源性CRISPR-CAS的遗传开发开辟了新的途径（11）。该方法通过简单地输送一个经常在单个质粒中组装的编程的微型CRISPR阵列和所需的维修供体来运行，并将其用于原核生物细胞，从而以简单性和效率实现基因组编辑。采用该策略，编辑了几种遗传性顽固生物，例如工业细菌梭状芽胞杆菌casteurianum atcc6013（I型I-B）（12）（12），抗多药耐药性pseudomonas aeruginosa aeruginosa Genotype pa154197（I型I-f）（I型I-F）（13）和
基于共面卟啉的同质异形体的合成策略
相应地，强相互作用的金属位点是许多多核金属蛋白（如血蓝蛋白、[1,2] 血红蛋白、[3] 超氧化物歧化酶、[4] 一氧化碳脱氢酶 [5] 和细胞色素 c 氧化酶）独特催化活性的基础。[6] 为了进一步了解此类复合物独特的配位化学，理想情况下需要一个刚性分子系统，该系统可以调节不同金属中心之间的距离，而不会通过显著改变配体场来影响它们。然后，可以通过刚性框架的轻微变化来改变金属中心之间的相互作用，特别是那些产生协同催化效应的相互作用。在这种情况下，一个感兴趣的系统是共价连接的二聚卟啉金属复合物，它可以通过系统的结构变化进行调节，并且其协同性质可以与相应组成单体的协同性质进行比较。
私募股权的（异源）经济影响...
戴维斯，Haltiwanger，Handley和Lerner是国家经济研究局的分支机构。Haltiwanger和Handley也是兼职时间表的员工，Javier Miranda在准备本文期间是美国人口普查局的雇员。我们感谢Edie Hotchkiss（讨论者），Ron Jarmin，Steve Kaplan，Ann Leamon，Manju Puri，Antoinette Schoar（讨论者）和柯克·怀特（Kirk White）和柯克·怀特（Kirk White）对2019年美国经济协会年度大会，Carnegie-Mellon University，Georgia Indipity，Georgia Intig and It nofer and hooft and hooft and hover noff and hooft and hooft and hooft nofer and hover nofer nofer nosit and hoover and hover no.生产力午餐小组和2020年西方金融协会会议。我们感谢哈佛商学院贝克图书馆的克里斯汀·里维拉（Christine Rivera），凯瑟琳·瑞安（Kathleen Ryan）和詹姆斯·齐特勒（James Zeitler）的协助，以及安德里亚·巴雷托（Andrea Barreto），弗兰科·吉拉（Franko Jira），卡梅隆·汉萨里尼亚（Cameron Khansarinia），艾奥米德·奥西米（Ayomide Opeyemi），史蒂文·穆恩（Steven Moon），史蒂文·穆恩（Steven Moon）和尤恩·孙（Yuan Sun）。特别感谢Francisca Rebelo在修订方面的帮助。每个Stromberg慷慨地允许使用作为世界经济论坛项目的一部分收集的旧交易数据。我们感谢哈佛商学院的研究部，私人资本研究所，尤因·马里恩·考夫曼基金会，尤其是史密斯·理查森基金会的慷慨研究支持。本文表达的意见和结论是作者，不一定代表美国人口普查局的观点。Lerner因向私人资本基金，私人资本集团和政府设计与私人资本相关的政策提供了有限合伙人的建议。The Census Bureau has ensured appropriate access and use of confidential data and has reviewed these results for disclosure avoidance protection (DRB- B0109-CDAR-2018718, DRB-B0110-CDAR-2018-0718, DRB-B0020-CED-20181128,DRB- B0018-CED-20181126,CBDRB-FY19-CMS-8034, CBDRB-FY21-CED006-0017，CBDRB- FY24-CED006-0006和CBDRB-FY24-CED006-0011）。戴维斯曾在私募股权公司之间的法律纠纷中担任专家证人。所有错误和遗漏都是我们自己的。本文所表达的观点是作者的观点，不一定反映国家经济研究局的观点。
K-Ras 异戊烯化作为潜在的抗癌靶点
摘要 KRAS 是最常见的突变致癌基因之一，也是许多靶向疗法的阴性预测因素。因此，迫切需要开发针对突变 KRAS 的靶向策略。一种潜在的策略是破坏 K-Ras 的膜定位，这对其正常发挥功能是必需的。在这篇综述中，我们总结了目前关于 K-Ras 膜锚定重要性的数据，并对这种主要关注异戊烯化抑制的靶向范式进行了严格的评估。此外，我们对来自公开数据库（https://depmap.org/repurposing/）的三类异戊烯化抑制剂（他汀类药物、N-双膦酸盐和法呢基转移酶抑制剂）的异戊烯化相关药物敏感性数据进行了 RAS 突变特异性分析。我们观察到对 N-双膦酸盐和法呢基转移酶抑制剂的敏感性存在显著差异，具体取决于 KRAS 突变状态和组织来源。这些观察结果强调了影响异戊烯化抑制效果的因素的重要性，例如不同 KRAS 突变的不同特征、组织特异性突变模式、K-Ras 周转以及异戊烯化过程调节的变化。最后，我们列出了可能导致临床前和临床研究结果存在巨大差异的因素，包括方法学缺陷、对 K-Ras 蛋白周转的不完全理解以及 KRAS 突变肿瘤中 KRAS 依赖性的变化。
双环肽作为肿瘤过度表达蛋白质成像和靶向的新方法
使用针对肿瘤相关靶蛋白的特异性探针对癌症进行分子成像，为提供有关靶向治疗选择、患者分层和治疗反应的信息提供了强大的解决方案。在这里，我们展示了双环肽作为靶向探针的强大功能，以肿瘤过表达的基质金属蛋白酶 MT1-MMP 为靶标。鉴定出一种对 MT1-MMP 具有亚纳摩尔亲和力的双环肽，其放射性结合物在 HT1080 异种移植小鼠模型中显示出选择性肿瘤摄取。通过化学修饰对肽进行蛋白水解稳定化显著增强了体内肿瘤信号[注射后 (pi) 1 小时从 2.5%ID/g 增加到 12%ID/g]。使用具有不同细胞系的小鼠异种移植模型的研究表明，肿瘤信号与体内 MT1-MMP 表达水平之间存在很强的相关性。双环脂肪酸改性
