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SLC30A8 基因座的多种遗传变异影响局部超级增强子活性并影响胰腺 β 细胞的存活和功能
缩写：3C，染色体构象捕获；4C，环状染色体构象捕获；ATAC-seq，使用测序检测转座酶可及染色质；Cas9，来自化脓性链球菌的内切酶；CHIP-seq，染色质免疫沉淀和 DNA 测序；CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；CTCF，CCCTC 结合因子；EXT1，外骨化素糖基转移酶 1；GSIS，葡萄糖刺激的胰岛素分泌；GWAS，全基因组关联研究；MED30，RNA 聚合酶 II 转录亚基 30 的介质；pcHi-C，启动子捕获 Hi-C；R，调控区；RAD21，双链断裂修复蛋白 rad21 同源物；SLC30A8，溶质载体家族 30 成员 8；SNP，单核苷酸多态性； T2D，2 型糖尿病；TAD，拓扑关联结构域；UTP23，UTP23 小亚基加工体成分。
人类特异性增强子微调径向神经胶质效力和皮质生成
摘要人类进化出一种与发育和基因调节修饰有关的膨胀且复杂的大脑皮层。1-3。人类加速区域（HAR）是具有人类特异性核苷酸取代的高度保守基因组序列。尽管有成千上万的带注释的竖琴，但它们对人类特异性皮质发育的功能贡献在很大程度上是未知的4,5。hare5是在大脑发育过程中活跃的Wnt信号受体Frizzled8（FZD8）的HAR转录增强子6。在这里，使用基因组编辑的小鼠和灵长类动物模型，我们证明了人（HS）Hare5微型皮质发育和连通性通过控制神经祖细胞（NPC）的增殖和神经源能力。HS-HARE5敲入小鼠的新皮质含量显着增大，其中包含更多的神经元。 通过测量体内神经动力学，我们显示了这些解剖学特征与皮质区域之间功能独立性的增加相关。 要了解潜在的发展机制，我们使用实时成像，谱系分析和单细胞RNA测序评估祖细胞命运。 这揭示了HS-HARE5修饰了径向神经胶质祖细胞的行为，在早期发育阶段增加了自我更新，随后神经源性扩大。 我们使用基因组编辑的人和黑猩猩（PT）NPC和皮质器官来评估HS-HARE5和PT-HARE5的相对增强剂活性和功能。 使用这些正交策略，我们显示了HARE5驱动器中的四个人类特异性变体增加了增强剂活性，从而促进了祖细胞增殖。HS-HARE5敲入小鼠的新皮质含量显着增大，其中包含更多的神经元。通过测量体内神经动力学，我们显示了这些解剖学特征与皮质区域之间功能独立性的增加相关。要了解潜在的发展机制，我们使用实时成像，谱系分析和单细胞RNA测序评估祖细胞命运。这揭示了HS-HARE5修饰了径向神经胶质祖细胞的行为，在早期发育阶段增加了自我更新，随后神经源性扩大。我们使用基因组编辑的人和黑猩猩（PT）NPC和皮质器官来评估HS-HARE5和PT-HARE5的相对增强剂活性和功能。使用这些正交策略，我们显示了HARE5驱动器中的四个人类特异性变体增加了增强剂活性，从而促进了祖细胞增殖。这些发现说明了调节性DNA的小变化如何直接影响关键的信号通路和大脑发育。我们的研究揭示了Hars的新功能，这是对人脑皮质的扩张和复杂性至关重要的关键调节元素。
增强子侵染推动了爱泼斯坦 - 巴尔病毒阳性鼻癌中非活性B室的致瘤激活
chiba千叶大学医学院分子肿瘤学系，260-8670，日本b，b耳鼻喉科和颈部外科，卡纳泽大学医学科学研究生院，卡纳泽大学，卡纳泽瓦，伊希卡瓦，伊希卡瓦，伊西卡瓦，日本920-8640，日本c奇巴，chiba c chibib and chiba，chiba chiba，chiba chiba，260-2600000000于期。 Nanyang Technological University生物科学，新加坡Nanyang Drive 60号，637551，新加坡E E. Otorhinolaryngology/Head and Neck手术，Hamamatsu大学医学研究生院，Shizuoka Hamamatsu大学医学院研究生院 Chiba, 260-8670, Japan g Cancer Science Institute of Singapore, National University of Singapore, 14 Medical Drive, Singapore, 117599, Singapore h Department of Haematology-Oncology, National University Cancer Institute, Singapore, 5 Lower Kent Ridge Road, Singapore, 119074, Singapore i Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Blk MD3, 16 Medical Drive, Singapore, 117600, Singapore j Cancer and Stem Cell Biology Program, Duke-NUS Medical School, Singapore, 169857, Singapore k Cancer Science Institute of Singapore, Centre for Translational Medicine, National University of Singapore, Singapore, 117599, Singapore l Institute of Molecular and Cell Biology, Agency for Science, Technology and Research (A*STAR), 61 Biopolis Drive, Proteos，新加坡，138673，新加坡
CTCF 拓扑边界的解剖揭示了增强子-致癌基因调控的原理
增强子-基因通讯依赖于拓扑关联域 (TAD) 和由 CCCTC 结合因子 (CTCF) 绝缘子强制执行的边界，但其潜在的结构和机制仍然存在争议。在这里，我们研究了一种通常隔离成纤维细胞生长因子 (FGF) 致癌基因但在胃肠道间质瘤 (GIST) 中被 DNA 高甲基化破坏的边界。该边界包含一系列 CTCF 位点，可强制相邻的 TAD，一个包含 FGF 基因，另一个包含 ANO1 及其推定的增强子，它们在 GIST 及其可能的起源细胞中具有特异性活性。我们表明，边界中四个 CTCF 基序的协调破坏会融合相邻的 TAD，允许 ANO1 增强子接触 FGF3，并导致其强烈诱导。高分辨率微 C 图揭示了 ANO1 增强子和 FGF3 启动子中的转录起始位点之间的特定接触，这种接触与 FGF3 诱导呈定量关系，因此接触频率的适度变化会导致表达的强烈变化，与因果关系一致。
IFT88通过沿果蝇cilia 的定位信号蛋白来维持感觉函数 内皮细胞在心脏损伤期间采用促徒期免疫反应症 t细胞分化驱动致病性线粒体DNA变体的负选择 rb损失通过捕获PAR抑制后，将细胞敏感到与复制相关的DNA损伤 在径向神经胶质生物学和脑发育中了解葡萄糖代谢 辅酶A前体哑氨酸增强了肉瘤中的抗肿瘤免疫力 人Rad52刺激RAD51介导的同源搜索 增强子突变调节化学疗法诱导的骨髓抑制的严重程度 时空DNA甲基化动力学形状巨型级甲基甲基景观 细胞锌状态改变染色质的可及性和p53与DNA 的结合 异常的DNA甲基化扭曲了非典型Teratoid/burtabdoid肿瘤中的发育轨迹 defa1a3 DNA基因剂量调节上尿路感染期间肾脏先天免疫反应 在干细胞衍生的神经元中，在神经发育过程中的脂肪型获取
睫状缺陷引起几种纤毛病，其中一些纤毛发作迟到，这表明cilia被积极维持。仍然，我们对维护的机制的理解很糟糕。在这里，我们显示了果蝇黑色素果ift88（DM IFT88/nompb）继续沿着完全形成的感觉纤毛移动。我们进一步识别无活跃的，果蝇听力和负性持续性行为的TRPV通道亚基，以及尚未表征的果蝇鸟叶尼犬环酶2D（DM GUCY2D/ CG34357）作为DM IFT88货物。我们还显示了DM IFT88与循环酶的细胞内部分的结合，该部分在几种退化性视网膜疾病中是进化保守和突变的，对于DM GUCY2D的纤毛定位而言是不可能的。最后，成年纤维中DM IFT88和DM GUCY2D的急性敲低导致纤毛功能的维持，障碍和刺激性刺激性的行为导致缺陷，但并未显着影响睫状超结构。我们得出的结论是，成人范围内听力的感觉睫状功能涉及DM IFT88及其至少两个信号传导跨膜货物，DM GuCy2D和无效的主动维护程序。
鉴定在哺乳动物中具有活性的祖先有颌类 Gli3 增强子
已知转录调节因子和 Hh 信号通路效应因子 Gli3 的异常表达会引发先天性疾病，最常影响中枢神经系统 (CNS) 和四肢。准确描绘胚胎发育过程中控制 Gli3 转录的基因组顺式调控景观对于解释与先天性缺陷相关的非编码变异至关重要。在这里，我们对分子进化速度较慢的鱼类进行了比较基因组分析，以识别 Gli3 内含子间隔 (CNE15-21) 中七个以前未知的保守非编码元件 (CNE)。斑马鱼的转基因试验表明，这些元件中的大多数驱动 Gli3 表达组织中的活动，主要是鳍、中枢神经系统和心脏。这些 CNE 与人类疾病相关的 SNP 的交集确定了 CNE15 是一种假定的哺乳动物颅面增强子，在脊椎动物中具有保守活性，并且可能受到与人类相关的突变的影响
增强子突变调节化学疗法诱导的骨髓抑制的严重程度
DNA甲基化是调节细胞重编程和发育的必要表观遗传机制。使用全基因组纤维纤维测序的研究表明，人类和小鼠细胞和组织中的脱离DNA甲基甲基景观。然而，导致细胞类型之间巨核尺度甲基组模式差异的因素仍然鲜为人知。通过分析公共可用的258个人和301个小鼠全基因组纤维纤维测序数据集，我们透露，富含鸟嘌呤和胞嘧啶的基因组区域（位于核中心附近）在胚胎和生殖线重编程过程中都非常容易受到全球DNA脱甲基化和甲基化事件的极大影响。更重要的是，我们发现在整体DNA甲基化过程中产生部分甲基化结构域的区域更有可能恢复全球DNA脱甲基化，含有高水平的腺嘌呤和胸腺素，并且与核层层相邻。受其鸟嘌呤感染的基因组区域的空间特性可能会影响参与DNA（DE）甲基化的分子的可及性。这些特性塑造了巨型尺度的DNA甲基化模式并随着细胞的分化而变化，从而导致细胞类型中不同的巨型尺度甲基甲基组模式的出现。
利用深度学习模型基于基因组和表观基因组特征来识别增强子和超级增强剂
抽象的超级增强剂是转录因子和染色质调节剂密集地占据的活性超增强剂的类别，可控制疾病相关基因的表达和细胞身份。最近的研究表明，各种因素和超级增强剂，尤其是在各种癌症中形成复杂结构。然而，我们目前对超级增强剂的了解，例如其基因组位置，与其他超级增强剂区域的因素，功能和区别的相互作用仍然有限。这项研究旨在采用深度学习技术来基于基因组和表观基因组特征来检测和区分超级增强剂和增强剂，并将结果的准确性与本研究中的其他机器学习方法进行比较，除了评估算法外，我们还培训了一组基因组和表观基因组和表观学算法 - DNA序列中的超级增强剂。我们以更高的精度和精度成功地预测了序列中超级增强剂的存在。
p13-推定的人类增强子在大脑进化中的作用...
摘要：转录因子SOX2调节了几种基因，这些基因在突变时会引起神经发育障碍（NDDS）。sox2与远端增强子结合，维持增强子促销相互作用网络的完整性，进而维持适当的基因表达水平。此外，我们在小鼠神经干细胞（未分化和分化为神经元/神经胶质中）中通过Chipseq和Chia-pet鉴定了约10000个“表观遗传增强子”及其与启动子的长距离相互作用。其中约有7500个在人类中是保守的，也称为人类交通远程相互作用区域（“ hmslris”）。其中许多与NDD相关的DNA序列变体重叠；通过我们的远程相互作用的地图，这些增强子相关的变体表明有助于NDD的新型候选基因。进一步，我们鉴定了微观恐惧症/植血性/嗜性症/coloboma（MAC）患者的微型缺失/重复，这些患者去除/重复的单个增强子（以野生型）与眼睛相关的基因相关，这表明这些增强剂的损失/增加可能会导致疾病。在一项平行研究中，我们确定了HMSLIS与某些人类加速区域（HAR）之间的36个重叠。Hars序列在物种之间是高度保守的，但在人类中显示出很大的变化。此外，hars在脑发育中涉及的基因附近富含，并且已显示出几种hars可以用人类特异性活动的变化编码转录增强子。我们专注于与HAR重叠的HMSLRI，并且与BTG1基因具有广泛的相互作用，这对于小鼠脑发育很重要。我们将研究连接到BTG1的增强子的体内功能，以及使用斑马鱼中的转基因增强剂测定法与与MAC相关的基因具有长距离相互作用的四个增强子。如果我们发现斑马鱼中的增强剂活性，我们可以分析HMSLRI BTG1中人类特异性取代（HSUB）的功能效应以及与MAC相关基因相关的HMSLRIS中的变体。
心脏再生需要的损伤响应性MMP14B增强子
哺乳动物的心脏再生能力有限，而斑马鱼具有非凡的再生。在斑马鱼心脏再生期间，内皮细胞可促进心肌细胞周期再入和肌肌的修复，但是负责促进损伤微环境有助于再生的机制仍未完全定义。在这里，我们将基质金属蛋白酶MMP14B识别为心脏再生的主管调节剂。我们确定了斑马鱼和小鼠心脏损伤引起的TEAD依赖性MMP14B内皮增强子，我们表明增强子是再生所必需的，这支持了MMP14B上游的河马信号的作用。最后，我们表明，小鼠中的MMP-14功能对于Agrin的积累很重要，Agrin是新生小鼠心脏再生的基本调节剂。这些发现揭示了促进心脏再生的细胞外基质重塑的机制。