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World File Search System强效
基于进化的强效泛疫苗的构建
Guo 1 , Yongbing Pan 3 , Xiaoli Wu 3 , Yimin Yang 3 , Zhaofei Jing 3 , Yongzhong Jiang 4 , SARS-CoV-2 Vaccine Task Force Group 1,2 , Yu Chen 1,2 , Huan Yan 1,2 , Yu Zhou 1 , Ke Xu 1,2,* , Ke Lan 1,2,5*
来自外来种质的强效等位基因的良好例子
• 80% 的玉米基因组被打碎了，重复的逆转录病毒序列 • 去除重复序列后，数千万个单核苷酸多态性 • 广泛的结构变异（一个品种与另一个品种相比，缺少大量 DNA） • 一些性状（例如，种子颜色）由影响巨大的单个序列变异控制 • 大多数性状由数十到数千个序列变异控制，并与环境有复杂的相互作用
一种自扩增 mRNA COVID-19 疫苗在低剂量下即可引发强效而广泛的免疫反应，保护非人类灵长类动物免受 SARS-CoV-2 感染
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫情继续在全球蔓延，凸显了对安全有效的疫苗的迫切需求，这些疫苗可以迅速动员起来为大量人群进行免疫。我们报告了一种自扩增 mRNA (SAM) 疫苗的临床前开发，该疫苗编码了融合前稳定的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突糖蛋白，并在小鼠和恒河猴中以低剂量表现出强大的细胞和体液免疫反应。3、10 和 30 µg SAM 的同源初免-加强接种方案在恒河猴中诱导了强大的中和抗体滴度，在所有剂量水平的两次 SAM 疫苗接种后，10 µg 剂量产生的几何平均滴度 (GMT) 比一组 SARS-CoV-2 恢复期人血清的 GMT 高 48 倍。在所有剂量水平下都观察到了刺突特异性 T 细胞反应。 SAM 疫苗接种可作为同源初免-加强和 ChAd 初免后的单次加强，对 SARS-CoV-2 攻击提供保护作用，表明上呼吸道和下呼吸道中的病毒复制均减少。使用 10 和 30 µ g 的 SAM 初免-加强疫苗接种方案以及使用 ChAd/SAM 异源初免-加强方案可获得最有效的保护。目前正在临床试验中评估 SAM 疫苗作为低剂量同源初免-加强方案和异源初免后的加强。
利用基于白蛋白结合域衍生亲和蛋白的强效药物偶联物靶向 HER2 表达肿瘤
摘要：白蛋白结合域衍生的亲和蛋白 (ADAPT) 是一类小型折叠工程支架蛋白，在靶向癌症肿瘤方面具有巨大前景。在这里，我们通过与白蛋白结合域 (ABD) 融合延长了 ADAPT 的体内半衰期，该蛋白靶向人表皮生长因子受体 2 (HER2)，并用高细胞毒性有效载荷 mertansine (DM1) 武装它，以研究其体外和体内特性。所得药物偶联物 ADAPT6-ABD-mcDM1 保留了与其预期靶标（即 HER2 和血清白蛋白）的结合。此外，它能够特异性地结合具有高 HER2 表达的细胞，被内化，并显示出强毒性，IC 50 值范围为 5 至 80 nM。相反，对于具有低 HER2 表达的细胞没有发现毒性作用。体内实验中，用 99m Tc 放射性标记的 ADAPT6-ABD-mcDM1 在大多数正常器官中的摄取率较低，主要排泄途径为肾脏。24 小时后肿瘤的摄取率为 5.5% ID/g，高于除肾脏外所有正常器官在此时间点的摄取率。通过预先注射过量的单克隆抗体曲妥珠单抗（在 HER2 受体上具有重叠表位）可阻断肿瘤的摄取。总之，基于亲和蛋白 ADAPT 平台的半衰期延长药物偶联物有望进一步发展为靶向癌症治疗。
Amivantamab：一种针对 EGFR 突变非小细胞肺癌的强效新型 EGFR/c-MET 双特异性抗体疗法
虽然非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的大多数表皮生长因子受体 (EGFR) 驱动突变对靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗敏感，但抗 EGFR TKI 易受通过继发性突变产生的耐药机制影响，并且对具有非经典 EGFR 突变（如外显子 20 插入）的肿瘤缺乏疗效。EGFR 外显子 20 插入代表了一种具有挑战性的 NSCLC 分子亚型，尚无获批的靶向治疗方法，总体预后较差。同样，对于对 TKI 敏感的 EGFR 突变的 NSCLC，在没有其他可行突变的情况下，第三代 TKI 治疗进展后尚无获批的靶向治疗方法。Amivantamab 是一种新型、完全人源双特异性抗 EGFR/c-MET 抗体，对接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入 NSCLC 和产生 TKI 耐药性的经典 EGFR 突变均具有临床疗效和良好的毒性。 CHRYSALIS I 期研究的初步结果显示，对于接受铂类化疗后接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变肿瘤患者，客观缓解率为 40%，中位缓解持续时间为 11.1 个月。基于这些结果，美国食品药品监督管理局于 2021 年加速批准了阿米凡他单抗，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的 EGFR 外显子 20 插入突变局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。本综述概述了双靶向抗体的合理设计和新颖的作用机制，并描述了阿米凡他单抗在 NSCLC 治疗中的临床前和临床数据。此外，我们概述了这种新型药物的实际临床给药，包括剂量和毒性管理，并将其机制、疗效和安全性与目前可用和正在研究的其他 EGFR 外显子 20 插入靶向疗法进行比较。
硝基呋喃类抗生素的类似物是强效的 GroEL/ES 抑制剂前体药物。
在之前的两项研究中，我们确定化合物 1 是一种中等强度的 GroEL/ES 抑制剂，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有弱至中等抗菌活性，包括枯草芽孢杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和 SM101 大肠杆菌（其脂多糖生物合成途径受损，使细菌对药物更具渗透性）。基于这些研究，我们开发了两系列类似物，其关键子结构与已知抗菌剂相似，即硝基喹啉（羟基喹啉部分）和硝呋喃妥因/硝基呋喃妥因（双环-N-酰腙骨架）。通过生化和细胞分析，我们鉴定出有效的 GroEL/ES 抑制剂，这些抑制剂可选择性阻断屎肠球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增殖，且对人结肠和肠道细胞的细胞毒性较低。最初，我们仅发现含羟基喹啉的类似物在我们的 GroEL/ES 介导的
抗肿瘤激酶抑制剂：一类新型强效抗...
溶组织内阿米巴是一种原生动物寄生虫，全球约有 5000 万人感染该病，每年约有 7 万人死亡。自 20 世纪 60 年代以来，人们已用甲硝唑成功治疗溶组织内阿米巴感染。但甲硝唑疗法也存在缺点，包括副作用、疗程长以及需要其他药物来预防囊肿介导的传播。溶组织内阿米巴拥有一个约 300-400 个成员的激酶组，其中一些成员此前已被研究作为开发杀阿米巴候选药物的潜在靶点。然而，尽管这些努力发现了新型强效的溶组织内阿米巴激酶抑制剂，但没有一种药物获得批准。在本研究中，我们采用了另一种方法，在体外测试了一组 12 种此前已获 FDA 批准的抗肿瘤激酶抑制剂对溶组织内阿米巴滋养体的作用。由此，我们鉴定出达沙替尼、博舒替尼和依鲁替尼在低微摩尔浓度下为杀阿米巴药物。接下来，我们利用最近开发的计算工具鉴定出另外 12 种药物，它们的人体蛋白质靶标特征与最初的三种药物相似。对这另外 12 种药物进行测试后，我们鉴定出普纳替尼、来那替尼和奥莫替尼具有很强的药效，EC 50 值在亚微摩尔范围内。研究发现，这六种药物杀死溶组织阿米巴原虫滋养体的速度与甲硝唑一样快。此外，还发现依鲁替尼可以杀死模型生物侵入阿米巴原虫的传染性囊肿阶段。因此，与目前治疗策略中使用的所有药物相比，依鲁替尼同时具有杀阿米巴和杀囊肿的特性。这些发现共同表明，抗肿瘤激酶抑制剂是一类非常有希望对抗这种广泛传播且破坏性极强的疾病的强效药物。
抗 ICAM1 抗体-药物偶联物对多发性骨髓瘤的强效活性
多发性骨髓瘤是一种抗体产生性浆细胞的肿瘤性克隆扩增。在过去的 20 年中，IMiD（免疫调节药物）和蛋白酶体抑制剂已被证明对骨髓瘤有效，并且已将接受自体干细胞移植和来那度胺维持治疗的患者的总生存期延长至 10 年（1）。此外，单克隆抗体，尤其是达雷木单抗，对控制复发性疾病的能力做出了巨大贡献（2）。然而，对于大多数患者来说，骨髓瘤仍然无法治愈，并且不可避免地会对所有可用药物产生耐药性。当蛋白酶体抑制剂、IMiD 和达雷木单抗产生耐药性时，平均生存期变为 9 个月，并且仍然迫切需要新的治疗方法（3）。重要的是，在达雷木单抗治疗后，CD38 靶标从骨髓瘤细胞表面迅速下调（4），导致耐药性（5）。事实上，达雷木单抗耐药患者已成为骨髓瘤治疗发展的主要挑战。早期临床试验中特别有前景的是针对 BCMA 的下一代免疫疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞、双特异性 T 细胞结合抗体和抗体-药物偶联物，但初步数据表明，患者最终也会复发，并且对这些疾病也具有耐药性 (6-10)。
抗 ICAM1 抗体-药物偶联物对多发性骨髓瘤的强效活性
多发性骨髓瘤是一种抗体产生性浆细胞的肿瘤性克隆扩增。在过去的 20 年中，IMiD（免疫调节药物）和蛋白酶体抑制剂已被证明对骨髓瘤有效，并且已将接受自体干细胞移植和来那度胺维持治疗的患者的总生存期延长至 10 年（1）。此外，单克隆抗体，尤其是达雷木单抗，对控制复发性疾病的能力做出了巨大贡献（2）。然而，对于大多数患者来说，骨髓瘤仍然无法治愈，并且不可避免地会对所有可用药物产生耐药性。当蛋白酶体抑制剂、IMiD 和达雷木单抗产生耐药性时，平均生存期变为 9 个月，并且仍然迫切需要新的治疗方法（3）。重要的是，在达雷木单抗治疗后，CD38 靶标从骨髓瘤细胞表面迅速下调（4），导致耐药性（5）。事实上，达雷木单抗耐药患者已成为骨髓瘤治疗发展的主要挑战。早期临床试验中特别有前景的是针对 BCMA 的下一代免疫疗法，包括嵌合抗原受体 T 细胞、双特异性 T 细胞结合抗体和抗体-药物偶联物，但初步数据表明，患者最终也会复发，并且对这些疾病也具有耐药性 (6-10)。
增强效率氮肥作为控制的工具...
肥料和石灰应用约占田纳西州大多数行农场预算（tiny.utk.edu/ fieldcropbudgets）总支出的20％。氮（N）肥料的使用量最大，代表超过一半的izer和石灰支出。鉴于对N肥料进行了大量投资，需要实施最佳管理实践以实现应用程序的效率和盈利能力。采用声音管理实践将减少与不适当的N肥料施用相关的潜在环境风险。田纳西州大多数行农作物生产商的典型n管理实践是将剩余的n肥料的推荐n分为推荐n的三分之一。图1显示了玉米植物在生长季节的氮吸收，而最活跃的n摄取时期发生在V8至V14生长阶段。因此，建议在V4到V6生长阶段玉米中的n侧n，