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抗有丝分裂药物 PTC-028 和 PTC596 在多发性骨髓瘤临床前模型中表现出强效活性，但对 BMI-1 作为必需肿瘤基因的作用提出了质疑
多发性骨髓瘤 (MM) 治疗的未来进展需要表征该疾病的主要驱动因素，并采用新颖的创新方法来解决这些弱点。本研究重点关注一种新型药物 BMI-1 调节剂在 MM 中的临床前评估。我们在一系列体外和体内模型（包括耐药性和基质支持模型）中证明了 PTC-028 和 PTC596 的强效活性。用 PTC-028 和 PTC596 治疗 MM 细胞会下调 BMI-1 蛋白水平，发现这与药物活性相关。令人惊讶的是，BMI-1 对 BMI-1 调节剂的活性和 MM 细胞生长是可有可无的。我们的数据表明，有丝分裂停滞伴有髓细胞白血病-1 (MCL-1) 丢失是关键的抗 MM 机制，并揭示了由于 BMI-1 调节剂治疗导致 MYC 和 AKT 信号传导活性受损。此外，我们在 5TGM.1 体内模型中观察到 PTC596 治疗后 MM 完全消除，并将表观遗传化合物和 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 同源域 3 (BH3) 模拟物定义为有希望的组合伙伴。这些结果对 BMI-1 作为必需 MM 基因的假定作用提出了质疑，并证实 BMI-1 调节剂是有效的抗有丝分裂剂，具有令人鼓舞的临床前活性，支持其快速转化为临床试验。
功能筛查可识别强效癌症
摘要 现在可以使用高通量遗传扰动筛选系统地识别癌细胞系中的遗传相互作用（包括合成致死效应）。尽管取得了这一进展，但很少有遗传相互作用在多项研究中得以重现，而且许多相互作用似乎具有高度的环境特异性。在这里，通过开发一种新的计算方法，我们确定了 220 种强大的驱动基因相关遗传相互作用，这些相互作用可以在独立实验和非重叠细胞系组中重现。对这些相互作用的分析表明：(i) 致癌基因成瘾效应比致癌基因相关的合成致死效应更强大；(ii) 强大的遗传相互作用在蛋白质产物物理相互作用的基因对中富集。利用后一种观察结果，我们使用蛋白质-蛋白质相互作用网络来识别与乘客基因改变相关的强大合成致死效应，并验证了两种新的合成致死效应。我们的结果表明，蛋白质-蛋白质相互作用网络可用于优先考虑对肿瘤异质性更具鲁棒性的治疗靶点。
来自葡萄球菌基因组的强效 CRISPR-Cas9 抑制剂
抗 CRISPR (Acrs) 是抑制 CRISPR-Cas 酶的 RNA 引导 DNA 靶向活性的小蛋白。Acrs 由噬菌体和噬菌体衍生的细菌基因编码，可阻止 CRISPR 介导的噬菌体感染抑制，还可以阻止真核细胞中 CRISPR-Cas 介导的基因组编辑。为了确定能够抑制金黄色葡萄球菌 Cas9 (SauCas9)（最常用的基因组编辑蛋白化脓性链球菌 Cas9 (SpyCas9) 的替代品）的 Acrs，我们使用了自靶向 CRISPR 筛选和关联基因组搜索策略。在这里，我们描述了三种有效的 SauCas9 抑制剂，我们将其命名为 AcrIIA13、AcrIIA14 和 AcrIIA15。这些抑制剂具有一个保守的 N 端序列，该序列对于 DNA 切割抑制是可有可无的，并且具有不同的 C 端，在每种情况下，这些 C 端都是抑制 SauCas9 催化的 DNA 切割所必需的。在人类细胞中，我们观察到 AcrIIA13 对 SauCas9 诱导的基因组编辑具有强烈的抑制作用，而 AcrIIA14 和 AcrIIA15 则具有中等程度的抑制作用。我们还发现 AcrIIA13 – AcrIIA15 的保守 N 端结构域与这些 Acr 基因启动子中的反向重复序列结合，这与其预测的螺旋-转角-螺旋 DNA 结合结构一致。这些数据证明了一种有效的 Acr 发现策略，并确立了 AcrIIA13 – AcrIIA15 作为 SauCas9 的独特双功能抑制剂。
针对 DHODH（嘧啶从头生物合成中的限速酶）的新型强效抑制剂，可广谱抗 RNA 病毒，包括新出现的冠状病毒 SARS-CoV-2
熊瑞 2, † , 张雷克 3, † , 李世良 2, † , 孙元 3 , 丁敏一 2 , 王勇 1 , 赵永亮 1 , 吴艳 3 , 尚伟娟 3 , 蒋夏明 3 , 单继伟 2 , 沉子豪 2 , 童一 2 , 徐柳新 2 , 陈宇 1 , 英乐刘 1 , 邹刚 4 , Dimitri Lavillete 4 , 赵振江 2 , 王锐 2 , 朱丽丽 2 , 肖耕夫 3 , 兰柯 1 , 李洪林 2,* , 徐克 1,4,* 1 武汉大学生命科学学院病毒学国家重点实验室,
DeepMalaria：人工智能驱动的强效抗疟药发现
由于耐药性的出现，抗疟药物的疗效正在下降。据报道，所有可用的抗疟药物，包括青蒿素，都出现了耐药性，因此对替代药物候选物的需求一直存在。传统的药物发现方法是对大型化合物库进行高通量筛选 (HTS) 以识别新药线索，这种方法耗时且资源密集。虽然虚拟计算机筛选是解决这个问题的一种方法，但模型的泛化并不理想。人工智能 (AI) 利用基于结构或基于配体的方法，在化学性质预测领域表现出高度准确的性能。利用现有数据，AI 将成为盲目搜索 HTS 或基于指纹的虚拟筛选的合适替代方案。AI 模型将学习数据中的模式并帮助有效地搜索命中化合物。在这项工作中，我们引入了 DeepMalaria，这是一种基于深度学习的过程，能够使用化合物的 SMILES 预测其抗恶性疟原虫抑制特性。基于图形的模型在葛兰素史克 (GSK) 数据集中的 13,446 种公开可用的抗疟原虫命中化合物上进行训练，这些化合物目前正用于寻找治疗疟疾的新型候选药物。我们通过预测大环化合物库中的命中化合物和已批准用于重新利用的药物来验证该模型。我们选择了大环化合物，因为这些配体结合结构在疟疾药物发现中尚未得到充分探索。该过程的计算机模拟流程还包括对内部独立数据集的额外验证，该数据集主要由天然产物化合物组成。利用从大型数据集进行的迁移学习来提高深度学习模型的性能。为了验证 DeepMalaria 生成的匹配结果，我们使用了常用的基于 SYBR Green I 荧光测定的表型筛选。DeepMalaria 能够检测到所有具有纳摩尔活性的化合物和 87.5% 的抑制率超过 50% 的化合物。进一步的实验揭示了这些化合物的作用机制，结果表明，其中一种热门化合物 DC-9237 不仅能抑制恶性疟原虫的所有有性阶段，而且是一种速效化合物，这使其成为进一步优化的有力候选者。
新型功能性抗 HER3 单克隆抗体，对多种人类上皮癌具有强效抗癌作用
进行性癌症对化疗的耐药性是一个严重的临床问题。在这种情况下，人表皮生长因子受体 3 (HER3) 在 HER1 和 HER2 靶向治疗的耐药性中起着重要作用。由于抗 HER3 单克隆抗体 (mAb)（例如 patritumab）的临床试验与现有药物相比未能显示出显著的效果，因此我们生成了针对抗 HER3 的新型 mAb。新型大鼠 mAb 与表达 HER3 的 HEK293 细胞发生反应，但不与表达 HER1、HER2 或 HER4 的细胞发生反应。siRNA 敲低和基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑敲除导致 mAb 结合丧失，从而证实了 mAb 的特异性。CDR 序列和种系片段的分析显示，七种 mAb 分为四组，而 patritumab 的结合被七种 mAb 中的一种抑制。七种 mAb 已显示出与各种人类上皮癌细胞的反应性、细胞表面 HER3 的强内化活性以及对 NRG1 结合、NRG1 依赖性 HER3 磷酸化和细胞生长的抑制作用。抗 HER3 mAb 还与体内肿瘤组织和癌症组织来源的球体反应。Ab4 抑制了裸鼠体内人类结肠癌细胞的肿瘤生长。目前的 mAb 可能优于现有的抗 HER3 mAb，并支持现有的抗癌治疗性 mAb。