最重要的是在T细胞表面上的CD28共刺激分子和在抗原呈递细胞上的CD80分子的组合(10)。在T细胞激活的双重信号传导系统中,CD28激活的不存在导致过度激活诱导的细胞死亡(AICD)。然而,在CD80与CD28结合后,可以避免T细胞的AICD,从而导致T细胞的耐用抗肿瘤活性(11)。此外,CD80和CD28的组合还可以增强T细胞的细胞因子(例如IL-2)的分泌。此外,它可以增强CD4+ T细胞的增殖以及CD4+和CD8+ T细胞的细胞毒性活性(4)。最近的研究表明,共刺激分子CD28对T细胞的活性不足会导致T细胞的抗肿瘤活性降低(12)。然而,随着CD28激活信号的增加,T细胞的抗肿瘤活性得到了增强(13,14)。因此,通过CD80在T细胞表面的CD28分子激活可能会提高T细胞对实体瘤的杀伤效率,从而提供一种新的免疫疗法方法。
关于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)肿瘤发生的摘要最近的研究揭示了几种分子途径失调。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号传导途径经常在HNSCC中激活,使其成为疗法的有吸引力的靶标。PHT-427是PI3K的双重抑制剂,也是AKT/PDK1的哺乳动物靶标。这项研究评估了抑制剂PHT-427的抗癌疗效,该抑制剂基于肿瘤内注射中施用α-TOS(NP-427)中的聚合物纳米粒子(NP)(NP),该抗癌器的疗效(NP-427),该抑制剂纳米粒子(NP-427)的抗癌纳米颗粒(NP-427)施加到肿瘤内注射中的抗癌纳米粒子(NP-427)。合成了基于N-乙烯基吡咯烷酮(VP)的块共聚物和α-TOS(MTOS)的甲基丙烯酸衍生物(MTOS)的纳米载体系统,并将PHT-427加载到递送系统中。首先,我们通过测量肿瘤的体积,小鼠体重,存活以及肿瘤溃疡和坏死的发展来评估NP-427对肿瘤生长的影响。此外,我们测量了PI3KCA/AKT/PDK1基因表达,PI3KCA/AKT/PDK1蛋白水平,表皮生长因子受体(EGFR)和肿瘤组织中的血管生成。PHT-427封装提高了药物功效和安全性,如肿瘤体积减少,PI3K/AKT/PDK1途径的降低所证明,并改善了小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性和坏死诱导。EGFR和血管生成标记物(因子VIII)表达显着降低。在肿瘤部位施用封装的PHT-427证明有望用于HNSCC治疗。
基因选择性转录因子通过与其靶基因调节区域内的特定DNA元件结合(1)。但是,并非完全定义此DNA结合的序列要求。几个参数,例如蛋白质 - 蛋白质相互作用与相邻结合的因素,DNA结构的影响(弯曲等)。),重要的是,结合位点与认知因子的比率确定给定转录因子是否可以有效地与相应的结合位点相互作用。体外和大概也在体内也是如此,对于确定转录因子是否会与其最佳识别序列的变体结合,因此,它的基因调节。在这些考虑因素中提示,我们询问是否存在一种蜂窝机制,该机制是否存在在转录因子活动和可用目标位点的繁琐之间保持平衡。对AP-1家族成员的特征良好转录因子C-Jun进行了实验(2-4)。包含AP-1结合位点的启动子是C-Jun调节的目标。C-Jun的活性受到多种机制的紧密控制,并且对蛋白质的异常调节会导致恶性转化和致癌作用(5)。在这项研究中,我们描述了一种机制,该机制通过改变其磷酸化态的DNA结合活性,取决于细胞中存在的C-Jun结合位点的浓度。这种机制可以用来设置和微调C-Jun与其结合位点的比率。有趣的是,与这种现象有关的磷酸化位点与以前据报道经历信号依赖性去磷酸化相同。
结果:本研究纳入了2014年10月至2023年6月期间接受ICI治疗的8199名患者,其中1077名患者(13.14%)根据指南的诊断标准罹患ICI-DM。排除受糖皮质激素或免疫抑制剂影响的患者,8199名患者中713名(8.70%)罹患ICI-DM。在所有患者中,高血压、高脂血症、使用糖皮质激素或免疫抑制剂、肺癌、使用一种以上途径的ICI与发生ICI-DM的风险增加有关。然而,在不受糖皮质激素或免疫抑制剂影响的患者中,发生ICI-DM的危险因素仅有高血压、高脂血症和胰腺病变。在所有患者以及不受糖皮质激素和免疫抑制剂影响的患者中,高血压和高脂血症可能会增加 ICI-DM 的风险。
细胞凋亡是癌症的一个基本特征,其失调会促进肿瘤生长、克隆进化和治疗耐药性。B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成员是内在线粒体凋亡途径的关键。BCL-2 家族促存活蛋白在 B 细胞恶性肿瘤中经常过度表达,并构成一种基本的致癌机制,抑制该蛋白已被提议作为一种有前途的治疗选择,其中维奈克拉 (ABT-199) 是首个获得 FDA 批准的 BCL-2 抑制剂。不幸的是,尽管 BCL-2 抑制在一系列 B 细胞淋巴癌以及急性髓细胞白血病 (AML) 中显示出显著的效果,但耐药性的产生会显著降低特定肿瘤亚型的响应率。在本文中,我们解释了 BCL-2 家族蛋白在细胞凋亡中的作用及其作用机制,从而证明抑制 BCL-2 家族蛋白是 B 细胞恶性肿瘤(包括慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤以及 AML)的潜在治疗靶点。我们进一步分析了导致对 BCL-2 抑制剂产生内在或遗传耐药性的肿瘤特征。最后,我们重点关注可用于以个性化医疗的名义预测治疗反应的生物标志物,目的是探索克服耐药性的替代策略。
非霍奇金淋巴瘤(NHLS)包括在分化的各个阶段由B细胞,T细胞和天然杀伤(NK)细胞引起的各种恶性肿瘤。相反,经典的霍奇金淋巴瘤(CHLS)主要具有反应性免疫细胞背景的芦苇 - 西堡细胞(RSC)。免疫调节途径,尤其是PD-1/PD-L1轴,在NHL和CHLS的肿瘤免疫逃避中起关键作用。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高,影响预后和治疗反应。 在治疗上,靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICI)彻底改变了淋巴瘤的管理,尤其是在复发/难治性病例中。 nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率,在CHL中取得了令人鼓舞的结果。 结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率,并且正在广泛探索。 在这篇综述中,我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征,以ICIS解决治疗方法,并尝试概述未来的观点。在淋巴瘤谱中观察到PD-1和PD-L1的表达升高,影响预后和治疗反应。在治疗上,靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICI)彻底改变了淋巴瘤的管理,尤其是在复发/难治性病例中。nivolumab和pembrolizumab等在各种B细胞淋巴瘤中都表现出了效率,在CHL中取得了令人鼓舞的结果。结合ICI与常规化学疗法或靶向药物的组合策略显示出增强的效率,并且正在广泛探索。在这篇综述中,我们讨论了NHL和CHL肿瘤微环境的最重要特征,以ICIS解决治疗方法,并尝试概述未来的观点。
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肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌,也是全球第三大癌症死亡原因 (1)。HCC 在中国发病率很高,占全球新发病例和死亡人数的一半 (2)。超过一半的病例在诊断时已处于晚期 (3),估计五年生存率仅为 12.1% (2)。HCC 根据形态可分为三种亚型:结节性、块状和浸润性 (4)。浸润性 HCC 相对罕见,占 HCC 病例的 7% - 20% (4)。浸润性 HCC 的诊断具有挑战性,因为它与肝硬化结节非常相似,缺乏明显的结节形成并且常与肝硬化有关。放射学上,它表现为肿瘤结节蔓延至整个肝叶或整个肝脏,边界不清。但有趣的是,其小肿瘤结节的切面样本通常边界清晰 ( 4 )。大多数浸润性 HCC 患者最初被诊断时已处于晚期,表现为大血管侵犯和/或肝外转移 ( 4 , 5 )。因此,这些患者通常不适合接受手术切除、肝移植或消融等治愈性治疗 ( 4 , 6 ),导致预后不良。此外,与其他亚型相比,浸润性 HCC 的预后较差 ( 7 ),肝功能受损(如 Child-Pugh 评分、终末期肝病模型评分和白蛋白-胆红素等级)和肿瘤负荷较重(如甲胎蛋白水平升高、血管侵犯以及肿瘤大小、数量或分布广泛)( 5 – 9 )。由于浸润性中期肝细胞癌具有侵袭性和不良预后,巴塞罗那临床肝癌分期 (BCLC) 系统建议在 2022 年对浸润性中期肝细胞癌进行全身治疗 (10)。肝动脉灌注化疗 (HAIC) 已被推荐作为亚洲晚期肝细胞癌的一线治疗选择 (3)。然而,之前的研究已经分析了浸润性肝细胞癌的局部单药治疗,HAIC 报告的客观缓解率 (ORR) 为 34.8%,总生存期 (OS) 为 13.3 个月 (5、6、8、9、11)。这凸显了对更有效治疗方法的迫切需求。近年来,将 HAIC 与分子靶向疗法 (MTT) 和免疫检查点抑制剂 (ICI) 相结合已在晚期肝细胞癌治疗中显示出良好的前景。HAIC
为了证实这些数据,我们验证了Lig3耗竭在R26 creert2; BRCA1 SCO/ - ; TRP53 - / - 157
