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World File Search System抑制作用
研究文章模拟JNJ-1802的影响，JNJ-1802是一种阻止NS3-NS4B相互作用的第一类登革热抑制剂对In-Vitro DENV-2 Dynamics
登革热病毒（DENV）是热带和亚热带地区的公共卫生挑战。术语中，没有执照的预防或抗病毒治疗登革热。新型的DENV抑制剂JNJ-1802可以显着降低小鼠和非人类灵长类动物的病毒载量。在此，使用一种机械病毒动力学模型对体验内感染研究的病毒RNA数据进行了校准，我们通过在缺乏不同JNJ-1802浓度的情况下通过两种DENV-2菌株的charterto感染动态来评估JNJ-1802的体外抑制作用。病毒RNA抑制至低于检测极限，以> 1.6 nm的浓度实现，中位浓度在DENV -2/RL和DENV -2/RL和DENV -2/RL和DENV -2/RL和DENV -2/16681菌株中表现出50％的最大抑制作用（IC 50）为1.23x10 -02 nm和1.28x10 -02 nm。这项工作为JNJ-1802的体外抑制作用提供了重要的见解，并介绍了迈向建模框架的第一步，以支持病毒动力学和跨不同宿主系统的药物效应。
急性髓样白血病细胞中耐药性FLT3-ITD的双重机制抑制剂控制和药理效用
e661残基。通过细胞热移分析，我们进一步证实了FLT3和KX2-391之间的相互作用。与DMSO相比，熔融曲线有明显的热移。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。 KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。 KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391治疗导致检测到蛋白质。KX2-391以剂量依赖性的方式提高了FLT3蛋白的热稳定性。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。 它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。 这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。 BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。 KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。 我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。 另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图 1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。 KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391对BA/F3细胞中FLT3具有有效的抑制作用。它还抑制了表达FLT3ITD的BA/F3的生长以及所有表达FLT3ITD-TKD突变的细胞。这些细胞以前被称为对AC220等FLT3抑制剂的抗药性。BA/F3ITD-F691L细胞对KX2- 391（0.032mm vs. 0.372mm）的敏感性提高了十倍。KX2-391对含有FLT3-ITD（MV4-11，MOLM13）的人类白血病细胞具有更高的抑制作用，比在FLT3-突变的白血病细胞上具有更高的抑制作用。我们观察到表达FLT3 – ITD，FLT3 – ITD-D835Y和FLT3 – ITD-F691L的BA/F3细胞的剂量依赖性诱导凋亡。另外，我们在两个FLT3 – ITD阳性AML细胞系中观察到了它（图1E，F KX2-391显着抑制了FLT3-ITD中的FLT3和下游靶标STAT5，ERK和AKT的磷酸化，FLT3-ITD-F691L-表达BA/F3细胞以及我们的测定面板的其他细胞。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。 我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。KX2-391是微管蛋白/SRC抑制剂。我们监测了SRC磷酸化，以评估KX2-391对微管结构的影响。
大肠杆菌旋转酶超涂料抑制测定
使用该酶的浓度。应在将使用的DMSO的最终浓度下进行酶的初始滴定（请参见上面的注1）。可以使用5-10％（v/v）DMSO（最终浓度），但这将导致活动巨大损失。在存在DMSO的情况下，需要添加更多酶，以允许其抑制作用。例如，如果酶在5％DMSO的存在下仅具有50％的活性，则是两倍（即2U）将需要添加以获得完整的超螺旋。在这种情况下，可能需要添加更多的抑制剂才能获得50％的抑制作用。4）稀释缓冲液含有高浓度的甘油，因此添加了总稀释缓冲液
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
PI3k 抑制剂（BKM120 和 BYL719）作为头颈部鳞状细胞癌放射治疗期间的放射增敏剂
每年约有 500,000 例头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 新病例。放射疗法是口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的重要治疗方法。几十年来，HNSCC 患者的生存率一直很低 (50%)，因为 HNSCC 细胞的放射抗性导致放射治疗失败。本研究旨在确定可以增强放射敏感性的 PI3K 抑制剂。结果表明，泛磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂 BKM120 和 I 类 α 特异性 PI3K 抑制剂 BYL719 以剂量依赖性方式降低 OSCC 细胞的生长，但没有降低放射抗性的 OML1-R 细胞的生长。BKM120 或 BYL719 与放射联合治疗对 OSCC 细胞和放射抗性的 OML1-R 细胞具有增强的抑制作用。此外，联合治疗的增强抑制作用在患者来源的 OSCC 细胞中得到证实。 mTOR抑制剂AZD2014与BKM120或AZD2014与BYL719联合放射治疗对放射抗性的OML1-R细胞的抑制作用明显增强，提示PI3K抑制剂是治疗口腔鳞状细胞癌的潜在放射敏感性治疗药物。
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
使用人类多能干细胞衍生模型研究载脂蛋白 E Christchurch 星形胶质细胞在抑制 Tau 增殖中的抑制作用
载脂蛋白 E (APOE) 基因的遗传变异会影响阿尔茨海默病 (AD) 的发生和进展。APOE Christchurch (APOE Ch) 变体已被确定为预防 AD 发生和进展的最突出候选者。在这项研究中，我们从 APOE3 / 3 健康对照女性 iPSC 生成同源 APOE3 Ch/ 3 Ch 人类诱导多能干细胞 (iPSC)，并将其诱导成星形胶质细胞。RNA 表达分析揭示了 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞在响应炎性细胞因子时诱导反应状态的固有弹性。此外，细胞因子治疗改变了 APOE3 / 3 星形胶质细胞的形态，使其更加复杂，但在 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞中没有这种变化，这表明这种罕见变体对反应状态具有弹性。有趣的是，当与 iPSC 衍生的皮质神经元共培养时，我们观察到了包含更复杂过程的显著形态学改变，其中 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞与 APOE3 / 3 星形胶质细胞相比降低了复杂性。为了评估 tau 传播效应的影响，我们接下来开发了一种复杂而灵敏的检测方法，利用来自人类 iPSC 的皮质神经元，这些神经元之前由两性的供体产生。我们发现 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞有效地减轻了 iPSC 衍生神经元内的 tau 传播。这项研究为 APOE3Ch/3Ch 星形胶质细胞所表现出的特征功能提供了重要的实验证据，从而为 AD 研究中新型临床干预措施的进展提供了宝贵的见解。
原始文章跟踪受体激动剂TLYIST TLY12与PD-1抑制作用促进了PAN的免疫功能小鼠模型中的肿瘤回归
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）具有免疫抑制，抗凋亡的表型。tly012是卵形重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），这是一种用于慢性胰腺炎和全身性硬化症的孤儿药。先天免疫跟踪信号传导抑制癌症。我们假设免疫检查点抗PD-1抗体和TLY012的结合将在免疫功能抗性PDAC的小鼠中具有协同的抗肿瘤功效。PDAC肿瘤C57BL/6小鼠用10 mg/kg抗小鼠PD-1抗体治疗，每周两次两次，每周三次使用10 mg/kg Tly012，与单独使用两种药物相比，肿瘤生长和肿瘤的体积减少了70天（所有P <0.005）。b细胞激活因子（BAFF）促进PDAC肿瘤，在7天时通过双重治疗减少到44％的对照小鼠，并在3个月时降低。长期双重治疗显示促炎细胞因子干扰素γ的血浆水平最高（平均5.6次控制水平，p = 0.046），CCL5（平均14.1个控制水平，P = 0.048）和Interleu Kin-3（IL-3，平均71.1次控制水平，平均71.1次控制水平，P = 0.0053）。流式细胞仪显示出循环调节性T细胞减少，NK细胞增加以及双重治疗组肿瘤中CD8+ T细胞的较高比例的趋势。总而言之，抗PD-1和TLY012的组合阻止了免疫静态小鼠模型中PDAC的生长，同时增加了肿瘤浸润的CD8+ T细胞，降低了循环T调节细胞并改变了CCL5，CCL5，Interferon-Gamma和Il-3的ccl5和IL-3效应的循环plasma clasma cytokine。结合TLY012和抗小鼠PD-1会修饰免疫细胞和细胞因子水平，以诱导更具促进的燃料免疫环境，从而有助于降低PDAC肿瘤的生长。
2024; 20（5）：1547-1562。 doi：10.7150/ijbs.83040研究论文抑制BRD4的抑制作用抑制ER应激诱导的肾脏缺血性灌注损伤
1。转化免疫学，西班牙Oviedo 33011 Asturias（ISPA）的研究研究所。2。ricors2040（肾脏病），萨鲁德·卡洛斯三世研究所，西班牙马德里28029。3。脂质在人类病理学中，巴利阿里群岛健康研究所（IDISBA），研究部门，大学医院儿子ESP，07120西班牙帕尔马。4。实验性肾脏学研讨会I trasplantoment（Lenit），调查研究所生物组织August pi I Sunyer（Idibaps），西班牙巴塞罗那。5。自噬和代谢实验室，西班牙奥维迪多·阿特里亚斯（ISPA）的研究研究所。6。deNeprología实验室实验，研究Instituto de Respuctionun Health-FundaciónJiménezDíaz，西班牙马德里的Autónomade Madrid大学。7。Serficio deNefrología，中央De Asturias，Oviedo，Asturias，西班牙大学医院。8。肾脏疾病实验室中的细胞生物学，Iis-FundaciónJiménezDíaz，马德里大学，马德里大学28040，西班牙马德里。9。肾脏科，肾脏肾脏，肾脏研究所，肾脏病学院I泌尿科，泌尿外科，巴塞罗那克莱尼奇医院，西班牙巴塞罗那10。基因组分析平台，CIC Biogune-BRTA，德里奥，西班牙。11。Centro deResjuctionciónBiomédicen Red en el el e el e e e e e enfermedadeshepáticas（ciberehd），西班牙马德里，西班牙。
基于吡咯-2-一种部分的新型人碳酸酐酶同工型抑制剂的合成方法
摘要：新型的二氢 - 吡咯-2-一种化合物（具有双磺酰胺基团）是通过使用三氟乙酸作为催化剂的一锅三分之二方法合成的。使用密度功能理论（DFT）和冷凝的福克函数的计算分析探索了结构 - 反应性关系。对人碳酸酯同工型（HCA I，II，IX，XII）的评估显示出有效的抑制作用。 广泛表达的胞质HCA I被抑制在一系列浓度（K I 3.9 - 870.9 nm）中。 HCA II（也是胞质的）也表现出良好的抑制作用。 值得注意的是，所有化合物有效地抑制了与肿瘤相关的HCA IX（K I 1.9 - 211.2 nm）和HCA XII（低纳米尔）。 对MCF7癌细胞的生物学评估强调了该化合物的能力与阿霉素相结合，从而显着影响肿瘤细胞活力。 这些发现强调了癌症治疗中合成化合物的潜在治疗相关性。 ■简介对人碳酸酯同工型（HCA I，II，IX，XII）的评估显示出有效的抑制作用。广泛表达的胞质HCA I被抑制在一系列浓度（K I 3.9 - 870.9 nm）中。HCA II（也是胞质的）也表现出良好的抑制作用。值得注意的是，所有化合物有效地抑制了与肿瘤相关的HCA IX（K I 1.9 - 211.2 nm）和HCA XII（低纳米尔）。对MCF7癌细胞的生物学评估强调了该化合物的能力与阿霉素相结合，从而显着影响肿瘤细胞活力。这些发现强调了癌症治疗中合成化合物的潜在治疗相关性。■简介