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World File Search System抑制的
磷酸二酯酶-4 抑制作为风湿病相关间质性肺病治疗策略的原理
摘要 与类风湿性关节炎或系统性硬化症等结缔组织疾病相关的间质性肺病 (ILD) 可统称为系统性自身免疫性风湿病相关 ILD (SARD-ILD) 或风湿性肌肉骨骼疾病相关 ILD。SARD-ILD 导致大量发病率和死亡率，因此，迫切需要针对 SARD-ILD 中纤维化和炎症途径的有效疗法。磷酸二酯酶 4 (PDE4) 水解环磷酸腺苷，而环磷酸腺苷调节参与炎症过程的多种途径。PDE4 在炎症性疾病患者的外周血单核细胞中过度表达。然而，缺乏关于纤维化条件下全 PDE4 抑制的临床数据。PDE4B 亚型在脑、肺、心脏、骨骼肌和免疫细胞中高度表达。因此，抑制 PDE4B 可能成为治疗纤维化 ILD（例如特发性肺纤维化 (IPF) 和 SARD- ILD）的新方法。PDE4B 抑制的临床前数据已初步证明其具有抗炎和抗纤维化活性，并且与泛 PDE4 抑制剂相比，其胃肠道毒性潜力降低。在针对 IPF 患者的概念验证 II 期试验中，与安慰剂相比，目前唯一处于临床开发阶段的 PDE4B 抑制剂 nerandomilast (BI 1015550) 可防止肺功能在 12 周内下降。PDE4B 抑制的潜在临床益处目前正在 III 期试验中进行研究，其中两项试验评估了 nerandomilast 在 IPF 患者（FIBRONEER-IPF）或除 IPF 以外的进行性肺纤维化患者（FIBRONEER-ILD）中的作用。在这里，我们回顾了临床前和临床数据，为 PDE4B 抑制作为 SARD-ILD 患者的治疗策略提供理论依据。
社会游戏行为以特定于区域的方式Bijlsma，Ate塑造前额叶抑制的发展； Vanderschuren，L。； Wierenga，Corette J.
摘要：将在ATLAS实验中安装高粒度定时检测器（HGTD），以减轻大型强子撞机（LHC）在CERN的高光度（HL）期间的堆积效应。低增益雪崩探测器（LGADS）将提供颗粒到HGTD的到达时间的高精度测量值，从而改善粒子范围的分配。为了应对高辐射环境，通过在增益层中添加碳来优化LGAD，从而降低了照射后的受体去除率。来自不同供应商的几种富含碳的LGAD传感器的性能，并以1.5和2的高流量进行照射。5×10 15 N EQ /cm 2，在2021年和2022年的横梁测试活动中已在Cern SPS和Desy中进行了测量。本文介绍了与示波器记录的数据获得的结果，该示波器与光束望远镜同步，该示波器在几μm的分辨率内提供了粒子位置信息。提出了收集的电荷，时间分辨率和效率测量值。此外，还研究了效率均匀性，这是入射粒子在传感器垫中的位置的函数。
通过计算机视觉和神经元视觉解码人类身份
BRAF V600E代表了所有人类癌症中最常见的BRAF突变。在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，BRAF V600E大多在小儿低级神经胶质瘤（PLGG，〜20％）中发现，而在小儿高级神经胶质瘤（PHGG，5-15％）和成人胶质母细胞瘤（GBM，〜5％）中发现。BRAF抑制剂（BRAFI）在治疗神经胶质瘤患者中的整合带来了临床护理的范式转移。但是，并非所有患者都因对BRAF抑制的内在或获得性抗性而受益匪浅。定义的反应预测因素，以及制定策略以防止对Brafi的抵抗和克服BRAFI后肿瘤的进展/反弹增长，这是目前的一些主要挑战。在这篇综述中，我们概述了胶质瘤中BRAF抑制的当前成就和局限性，特别关注了潜在的抗性机制。我们讨论了针对BRAF V600E突变神经胶质瘤的目标疗法的未来方向，强调了如何利用对BRAFI的抗性以改善结果的洞察力。
选择EZH2抑制剂通过涉及钙 - 钙调神经蛋白-NFAT信号传导的机制增强了DNMT抑制的病毒模拟效应
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年6月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.06.09.544393 doi：biorxiv preprint
Anxa1+多巴胺神经元脆弱性定义了前驱帕金森氏病Bradykinesia和程序性运动学习障碍
阻力仍然是一个关键问题，限制了靶向RAS的治疗剂的临床益处，并且需要采用组合方法。我们将临床前kras的NSCLC和CRC模型中的持续MTORC1活性确定为对RAS抑制的固有和适应性抗性的频繁的，不固定的驱动力。这种脆弱性可用于Farnesyl转移酶抑制剂KO-2806，它通过RHEB阻止MTORC1激活，同时保留MTORC2及其相关的毒性。将KO-2806添加到NSCLC或CRC肿瘤上，在突变体选择性RAS抑制剂上进展，导致快速耐用的肿瘤退化。相比之下，从突变体选择性转变为PAN-RAS抑制剂单药治疗仅导致NSCLC肿瘤的停滞，对CRC肿瘤进展没有影响。此外，添加KO-2806挽救了肿瘤对PAN-RAS抑制剂RMC-6236的敏感性。我们的结果将MTORC1确定为逃避RAS抑制的重要介体，并在先前的RAS抑制剂暴露患者中突出了KO-2806作为有前途的RAS伴侣抑制剂。
年度植物病理学植物驱动的疾病抑制土壤微生物组装
植物已与周围的微生物共同发展，这种宿主和微生物的组合是一个离散的生态单位，称为Holobiont。本综述概述了植物驱动的疾病抑制性微生物组的组装。植物被种子，土壤和空气中的微生物定植，但用根渗出液选择性地塑造微生物组，从而产生微生物繁殖的微环境热点。使用植物免疫来进行守门和监视，宿主植物遗传特性控制Mi-Crobiome组装，并可以赋予对Holobiont的适应性优势。这些优势表现出在疾病抑制的土壤中，其中特定微生物的积累抑制了疾病的因果因子，通常在初次疾病爆发后发展出来。基于疾病抑制的土壤（例如所有下降），我们开发了一个概念模型，该模型是，植物如何响应病原体攻击哭泣以寻求帮助并招募植物保护微生物，从而赋予了增加的耐药性。因此，植物创造了一种土壤遗产，可保护后代并形成抑制疾病的土壤。
额外的 mRNA COVID-19 疫苗剂量证明
或其他可能抑制免疫反应的药物：高剂量皮质类固醇（即每天≥20毫克泼尼松或等效药物）、烷化剂、抗代谢物、移植相关的免疫抑制药物、归类为严重免疫抑制的癌症化疗药物、肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂或其他具有免疫抑制或免疫调节作用的生物制剂“
ELSE：通过基于行的稀疏性探索实现高效的深度神经网络推理
摘要：受脑启发的计算机架构有助于嵌入式 AI 应用实现低功耗、低延迟的深度神经网络推理。硬件性能主要取决于推理过程中非零激活（即事件）的数量。因此，我们提出了一种新颖的事件抑制方法，称为 ELSE，该方法通过基于线的稀疏性探索来提高推理效率。具体而言，它利用激活图中相邻线之间的空间相关性来减少网络事件。与传统处理相比，ELSE 可将事件触发的计算量在各种网络架构中减少 3.14 ∼ 6.49 ×（用于对象检测）和 2.43 ∼ 5.75 ×（用于姿势估计）。此外，我们表明，将 ELSE 与其他事件抑制方法相结合可以显著提高空间抑制的计算节省量，或将时间抑制的状态内存占用量减少 2 × 以上。后者缓解了时间执行超出真实嵌入式平台资源限制的挑战。这些结果凸显了 ELSE 显著的事件抑制能力及其为 SOTA 方法提供补充性能增强的能力。
具有非典型作用方式的细菌尿素的基于Ebselen的抑制剂
摘要：在N-芳族残留物中多样化的25种类似物的Ebselen类似物，导致鉴定出迄今为止据报道的Sporosarcina pasteurii尿素的最有效抑制剂。存在二氢型苯环的存在引起了这1,2-苯二甲硅烷二唑-3（2 h）-Ones的特殊活性，而K I值在低皮摩尔范围内（<20 pm）。亲和力归因于在结合的初始步骤中，二催化苯环与αHis323和αarg39的π -π和π-阳离子相互作用增加。对整个蛋白酶中的尿液解抑制的互补生物学研究表现出非常好的效力（磷酸盐缓冲盐（PBS）缓冲液中的IC 50 <25 nm和尿液模型中的IC 90 <50 nm）对单次拟合的N-苯基衍生物的含量非常好。最活跃的类似物之一抑制的糊状尿素酶的晶体结构揭示了Cys322硫醇酸盐的复发性，从而产生了前所未有的Cys322-S-Se-Se-Se-Se化学部分。■简介