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PTEN 和 DNA-PK 决定人类乳腺癌对 WEE1 抑制的敏感性和恢复率
摘要 AZD1775 抑制 WEE1 激酶在临床癌症试验中显示出良好的效果，但缺乏预测 AZD1775 反应的标志物。我们在这里通过全局蛋白质组/转录组分析了一组人类乳腺癌 (BC) 细胞系对 AZD1775 的反应，并确定了两组基底样 BC (BLBC)：“PTEN 低”BLBC 对 AZD1775 高度敏感，在去除 AZD1775 后无法恢复，而“PTEN 高”BLBC 恢复了。AZD1775 诱导 DNA-PK 磷酸化，保护细胞免受复制相关的 DNA 损伤并促进细胞恢复。DNA-PK 或 PTEN 的删除，或 DNA-PK 的抑制通过消除复制停滞使恢复中的 BLBC 对 AZD1775 敏感，从而允许尽管 DNA 受损但仍进行复制。这与 CHK1 活性降低、细胞周期蛋白 E 水平升高和细胞凋亡有关。总之，我们确定 PTEN 和 DNA-PK 是 AZD1775 反应中复制检查点阻滞的重要调节因子，并将 PTEN 定义为有效 WEE1 癌症治疗的有希望的生物标记物。
溶酶体药物封存是癌细胞化疗耐药机制之一及其抑制的可能性
摘要：对化疗药物和靶向药物的耐药性是成功治疗癌症的主要问题之一。已发现各种机制导致耐药性。其中一种机制是溶酶体介导的耐药性。溶酶体已被证明可以捕获某些疏水性弱碱性化疗药物以及一些酪氨酸激酶抑制剂，从而将其隔离在细胞内靶位之外。在大多数情况下，溶酶体隔离之后，其内容物会通过胞吐作用从细胞中释放出来。抗癌药物在溶酶体中的积累主要是由离子捕获引起的，但也有描述某些药物主动转运到溶酶体的情况。溶酶体低 pH 值是离子捕获所必需的，这是通过 V-ATPase 的活性实现的。在实验条件下，溶酶体趋化剂和 V-ATPase 抑制剂可以成功抑制这种隔离。临床试验仅对溶酶体药物氯喹进行了试验，结果不太成功。本综述的目的是概述溶酶体隔离和酸化酶的表达（癌细胞化学抗性的尚不为人所知的机制）以及如何克服这种形式的抗性的可能性。
抗 CRISPR 介导的免疫抑制的结构和策略
已发现有 50 多个蛋白质家族可抑制 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）-Cas 介导的适应性免疫系统。在本文中，我们分析了可用的抗 CRISPR（Acr）结构，并描述了 CRISPR-Cas 的化学计量和酶抑制剂的共同主题和独特机制。化学计量抑制剂通常充当蛋白质结合伴侣或核酸靶标的分子诱饵，而酶抑制剂则共价修饰 Cas 核糖核蛋白复合物或降解免疫信号分子。我们回顾了 Acrs 结构揭示的机制见解，讨论了与每种策略相关的一些权衡，并强调了 Acrs 在克服适应性免疫的竞赛中是如何受到调节和部署的。
发作后全身脑电图抑制的检测：随机森林方法
背景：癫痫猝死 (SUDEP) 是仅次于中风的神经系统事件，可导致数年的潜在寿命损失。发作后全身性脑电图 (EEG) 抑制 (PGES) 是大脑活动受到抑制的一段时间，通常发生在全身性强直阵挛性癫痫发作之后，这是 SUDEP 的最重要风险因素。因此，PGES 已被视为 SUDEP 风险的潜在生物标志物。自动 PGES 检测工具可以解决劳动密集型且有时不一致的视觉分析的局限性。成功的自动 PGES 检测方法必须克服与检测 EEG 记录中可能包含生理和采集伪影的细微幅度变化有关的计算挑战。目标：本研究旨在提出一种随机森林方法，用于使用在癫痫监测单元中获取的多通道人体 EEG 记录自动检测 PGES。方法：我们使用来自 EEG 信号的时间、频率、小波和通道间相关特征的组合来训练随机森林分类器。我们还根据 PGES 状态变化构建并应用了基于置信度的校正规则。受实用性的启发，我们引入了一种新的基于时间距离的评估方法来评估 PGES 检测算法的性能。结果：基于时间距离的评估表明，对于无伪影信号，我们的方法实现了 5 秒容差的阳性预测率为 0.95。对于具有不同伪影水平的信号，我们的预测率从 0.68 到 0.81 不等。结论：我们引入了一种基于特征的随机森林方法，用于使用多通道 EEG 记录自动检测 PGES。我们的方法在降低信号伪影水平的同时实现了越来越好的基于时间距离的性能。需要进一步研究 PGES 检测算法是否能在任何信号伪影水平下表现良好。