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World File Search System抑制的
Chalcone抑制的心脏中胚层诱导人类多能干细胞的心肌工程
调节性SMAD转录因子（R-SMADS），特别是SMAD 1,5和8。[2]在其磷酸化时，R-SMADS与共同的共肌（SMAD 4）寡聚并转移到核，以调节BMP靶基因的表达。[2b，3] BMP-SMAD信号传导的作用已充分记录在胚胎发生中，尤其是心脏中胚层的形成。[4]在发育中的胚胎中，BMP是从胚外中胚层分泌的，产生形态学的BMP梯度，在浓度，空间和时间下，该梯度指导祖细胞细胞向心脏中胚层的分化。[5]基于胚胎心脏发展的观察结果，在小鼠和人PSC模型中已经开发了采用BMP受体激活的定向分化方案。[4C，6]与这些观察结果一致，我们最近发现，激活蛋白A，BMP4，CHIR99021和FGF2（ABCF-求解）支持心脏中介体形成，包括所有测试的HPSC系（包括胚胎和诱导的Pluripotent semorts），以及在所有测试的HPSC系中，以及随着诱导的PLURIPOTENT的应用 - 心肌。[7]
对TMPRSS2的表达，病理作用和抑制的综述，丝氨酸蛋白酶负责SARS -COV -2峰值蛋白激活
SARS-COV-2使用宿主细胞膜受体血管紧张素转化酶2（ACE2）锚定其尖峰蛋白，并由宿主膜膜蛋白酶促进膜融合蛋白。最近的研究表明，跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）是一种蛋白酶，该蛋白酶在先前的冠状病毒感染中相似，严重的急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸道综合征（MER）和中东呼吸道综合征（MERS），负责SARS-Cov-2-Cov-2-Cov-2型宿主的蛋白质，启用了Enaber Face face face facike ofer face facie face face face face face facike fir facie fir face facike ofer face face face face facike od sy facike fir。tmprss2在包括胃肠道，呼吸和遗传系统在内的不同部位的上皮细胞中表达。（SARS-COV-2的E感染部位与ACE2和TMPRSS2的共表达位点相关。此外，感染率的年龄，性别和合并症相关的变化与这些组中TMPRSS2的表达速率相关。（ESE发现提供了有效的理由，认为抑制TMPRSS2可以在降低病毒的细胞进入，最终影响感染率和病例严重性时具有有益的影响。使用常规和计算方法，正在进行一些药物开发研究，以开发蛋白酶的潜在抑制剂。在应用这种疗法之前，必须完全了解TMPRSS2的生物学作用。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
严重免疫抑制的成年家庭接触疫苗
JCVI最近建议，应为成年人（16岁以上）的成年家庭接触，应与6.这是对定期监测有关疫苗有效性和影响的数据的响应，这表明免疫抑制的接种疫苗的成年人的保护较低。因此，患有严重免疫抑制的人更有可能在感染后遭受较差的结局，并且不太可能从所提供的疫苗中受益。JCVI提出的疫苗接种疫苗的建议旨在通过接种最有可能向其传播的人接种疫苗来降低免疫抑制的感染风险。完整
通过 C 端磷酸化解析蛋白磷酸酶 1 抑制的机制
磷蛋白磷酸酶-1 (PP1) 是调节磷酸丝氨酸 (pSer) 和磷酸苏氨酸 (pThr) 去磷酸化的关键因素，参与大量细胞信号通路。PP1 的异常活性与许多疾病有关，包括癌症和心力衰竭。除了调节蛋白控制活性的明确机制外，还已证实 PP1 C 端固有无序尾部中 Thr 残基的磷酸化 (p) 具有抑制功能。人们反复提出，细胞周期停滞的相关表型是由于 PP1 通过构象变化或底物竞争而自我抑制所致。在这里，我们使用由突变和蛋白质半合成产生的 PP1 变体来区分这些假设。我们的数据支持以下假设：pThr 通过介导蛋白质复合物形成而不是通过结构变化或底物竞争的直接机制发挥其抑制功能。
抗血管生成在非小细胞肺癌治疗中的作用——新血管抑制的组合方法和策略
肿瘤进展主要依赖于血管供应，恶性组织内的血管生成活动促进了血管供应。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是一种高度血管化的肿瘤，抑制血管生成被认为是一种有前途的治疗方法。十多年前，第一种抗血管生成药物被批准用于晚期 NSCLC 患者，然而，它们只产生了微不足道的临床益处。抗血管生成疗法仅显示出适度效果的原因包括高度适应性的肿瘤微环境 (TME) 以及对肿瘤血管系统了解较少的特征。如今，通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 和临床前观察对 NSCLC TME 进行深入表征的先进方法能够详细表征个体癌症状况，从而可以确定更个性化的血管生成抑制的新方面。此外，肿瘤血管本身由几种细胞亚型组成，它们与TME的其他细胞成分密切相互作用，并表现出不同的生物学功能，如免疫调节、增殖和细胞外基质的组织。利用这些新见解，可以开发包括化疗、抗血管生成和免疫疗法在内的联合方法，从而为非小细胞肺癌提供更具针对性的抗肿瘤治疗。最近，抗血管生成药物还被证明能诱导高内皮微静脉 (HEVs) 的形成，这对于三级淋巴结构的形成至关重要，也是触发抗肿瘤免疫的关键成分。在本综述中，我们将总结目前对肿瘤血管生成和相应的抗血管生成疗法的认识，以及有关肿瘤相关血管表征的新方面和由此产生的非小细胞肺癌抗血管生成疗法和血管抑制的新策略。我们将进一步讨论为什么抗血管生成疗法成为联合疗法的有趣骨干策略，以及如何以更加个性化的肿瘤导向方式进一步开发抗血管生成方法，重点关注 NSCLC。
na功能化$ {\ rm {irt}}} {{\ rm {e}} _ 2} _ 2} $ monolayer：被抑制的费用订购和电场调谐拓扑相变
具有原子厚度的二维材料通常比其散装对应物具有优越的可调性，对新型纳米技术显示出巨大的希望。在分层的过渡金属二核苷元素IRTE 2中表现出由电荷顺序诱导的复杂结构扭曲，导致其相应单层材料的应用产生困难。在这里，使用第一个原理计算，我们证明在IRTE 2单层表面沉积Na可以抑制结构变形以形成稳定的Nairte 2板。它自然会破坏反转对称性，以实现Rashba型自旋分裂以进行潜在的自旋应用。此外，引入的空的na频带和IRTE 2单层的价带可以通过垂直电场的应用来反转，从而实现了从正常绝缘体到拓扑绝缘子的量子相变。这样的电场控制拓扑相变是实现拓扑场效应晶体管的希望。这些发现不仅提供了一种可行的方法来稳定IRTE 2单层，而且还扩大了其在旋转和低衰减的托泊托管中的应用。
通过解读和靶向个性化蛋白质网络改变来克服黑色素瘤对 BRAFV600E 抑制的耐药性
图 1：传统生物标志物分析与患者特异性信号特征分析。遗传/蛋白质生物标志物分析依赖于对常见癌症类型相关基因或蛋白质表达水平的评估（左）。药物组合的设计是根据对周围信号网络状态的推断，基于先前的知识（左）。相比之下，患者特异性信号特征 (PaSSS) 分析涉及数百种癌症相关蛋白质的蛋白质组学分析，并无偏倚地识别每个样本中改变的信号特征，即不依赖于先前对信号通路的了解。这使得能够合理设计基于患者特异性独特重新连接信号网络的个性化靶向药物组合（右）。
改进了神经元基因抑制的CRISPR/DCAS9干扰工具
遗传物质的表达控制大脑发育，分化和功能，以及对基因表达的有针对性操纵以了解基因功能对健康和疾病状态的贡献。尽管CRISPR/DCAS9干扰（CRISPRI）技术的最新改进已使在选定的基因组站点的有针对性的转录抑制作用，但将这些技术集成到非分散神经元系统中仍然具有挑战性。以前，我们优化了双性能病毒表达系统，以表达有丝分裂后神经元中的基于CRISPR的激活机制。在这里，我们使用了类似的策略来适应改进的DCAS9-KRAB-MECP2抑制系统，以用于神经元中的鲁棒转录抑制。我们发现，由神经元选择性的人突触素启动子启用的dcas9-krab-MeCP2构建体启用了初级大鼠神经元中的转基因表达。接下来，我们使用靶向多种基因启动子的CRISPR SGRNA证明了转录抑制作用，并与现有的RNA干扰方法相比，在复杂的脑源性神经营养因子（BDNF）基因上，该系统在神经元中表现出了优越性。我们的发现前期提高了这项改进的CRISPRI技术，以在神经元系统中使用，从而有可能提高了在神经系统中操纵基因表达状态的能力。
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。