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World File Search System抑制的
1 Notch 抑制的抗性机制和……
人类 T 细胞急性淋巴细胞白血病对 Notch 抑制和联合疗法的耐药机制 Linlin Cao 1、Gustavo A. Ruiz Buendía 2、Nadine Fournier 1,2、Yuanlong Liu 3-5、Florence Armand 6、Romain Hamelin 6、Maria Pavlou 6 和 Freddy Radtke 1 * 1 洛桑联邦理工学院（EPFL），生命科学学院，瑞士实验癌症研究所（ISREC），瑞士莱曼癌症中心（SCCL），Station 19，CH-1015 洛桑，瑞士。 2 转化数据科学，瑞士生物信息学研究所（SIB），AGORA 癌症研究中心，CH-1011 洛桑，瑞士。 3 洛桑大学（UNIL）计算生物学系，CH-1015 洛桑，瑞士。 4 瑞士莱曼癌症中心 (SCCL)，CH-1011 洛桑，瑞士。5 瑞士生物信息学研究所 (SIB)，CH-1015 洛桑，瑞士。6 瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 生命科学学院蛋白质组学核心设施，CH-1015 洛桑，瑞士。简称：T-ALL 的耐药机制和联合疗法关键词：Notch1、T-ALL、PIK3R1、耐药机制、联合疗法要点：
持续的Aurora激酶B表达赋予对头颈鳞状细胞癌对PI3K抑制的抗性
*通讯作者。地址：1515 Holcombe Boulevard，第432单元，德克萨斯州休斯敦77030。电话： +1-713-792-6363;传真：+1 -713-792-1220。 fmjohns@mdanderson.org。†列出的隶属关系是在进行本研究时。Vaishnavi Sambandam现在在美国马里兰州罗克维尔的Champions Oncology Inc.Anne M. Fernandez现在在美国德克萨斯州休斯敦的Celltex Therapeutics Corporation工作。Hongyun Zhao现在在中国广东的Sun Yat-Sen大学癌症中心工作。 Author contributions: Conceptualization: PAS, VS, MJF, FMJ Methodology: PAS, VS, MJF, FMJ Formal analysis: PAS, LS, QW, JW Investigation: PAS, AMF, VS, HZ, TM, KMA Writing – original draft: PAS, VS, TM, FMJ Writing – review & editing: PAS, SG, MJF, FMJ Visualization: PAS, AMF，VS，LS，QW项目管理：MJF，FMJ监督：FMJ资金获取：MJF，FMJHongyun Zhao现在在中国广东的Sun Yat-Sen大学癌症中心工作。Author contributions: Conceptualization: PAS, VS, MJF, FMJ Methodology: PAS, VS, MJF, FMJ Formal analysis: PAS, LS, QW, JW Investigation: PAS, AMF, VS, HZ, TM, KMA Writing – original draft: PAS, VS, TM, FMJ Writing – review & editing: PAS, SG, MJF, FMJ Visualization: PAS, AMF，VS，LS，QW项目管理：MJF，FMJ监督：FMJ资金获取：MJF，FMJ
通过基于CRISPR的功能基因组学阐明神经元和神经胶质的疾病状态 通过计算机视觉和神经元视觉解码人类身份 对Gliomas中BRAFV600E抑制的反应和抵抗力：前方的障碍？ 人工特征和多功能模板 - 台式和床头验证低成本可编程的皮质刺激剂，用于双向脑部计算机界面研究 劳伦斯·伯克利国家实验室 晶圆尺度和通用范德华金属半导体触点 UC Irvine 患者衍生的结直肠癌的人血管化微肿块模型概括了临床疾病 使用隐藏的Markov建模和揭示设计构想的隐藏模式 在针对CLL/SLL的目标治疗时代认识到未满足的需求：“过去是序言”（莎士比亚） 机器学习辅助高温储层热储能优化
摘要在过去十年中，通过应用新技术，我们对神经疾病的理解得到了极大的增强。全基因组关联研究已突出了神经胶质细胞作为疾病的重要参与者。单细胞分析技术正在以未注明的分子分辨率提供神经元和神经胶质疾病状态的描述。然而，我们对驱动疾病相关的细胞态的机制以及这些状态如何促进疾病的机制仍然存在巨大差距。我们理解中的这些差距可以由基于CRISPR的功能基因组学桥接，这是一种有力的系统询问基因功能的方法。在这篇综述中，我们将简要回顾有关神经疾病相关的细胞态的当前文献，并引入基于CRISPR的功能基因组学。我们讨论了基于CRISPR的筛查的进步，尤其是在相关的脑细胞类型或细胞环境中实施时，已经为发现与神经系统疾病相关的细胞状态的机制铺平了道路。最后，我们将描述基于CRISPR的功能基因组学的当前挑战和未来方向，以进一步了解神经系统疾病和潜在的治疗策略。
对 KRASG12C 抑制的非遗传适应性抗性
癌细胞对治疗压力的适应使肿瘤恶性进展，最终逃避程序性细胞死亡并产生耐药性疾病。癌症适应的一种常见形式是非遗传改变，它利用癌细胞中已经存在的机制，不需要基因改造，而基因改造也会导致耐药机制。上皮-间质转化 (EMT) 是适应性药物耐药和随之而来的癌症治疗失败的最常见机制之一，其由表观遗传重编程和 EMT 特异性转录因子驱动。癌症治疗的最新突破是 KRAS G12C 抑制剂的开发，它通过敲除致癌驱动因素的独特替代，预示着治疗时代的到来。然而，这些针对 KRAS G12C 的高选择性药物，例如 FDA 批准的 sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849)，不可避免地会遇到多种耐药机制。除了 EMT 之外，癌细胞还可以劫持或重新连接生理上控制细胞增殖、生长和分化的复杂信号网络，以促进恶性癌细胞表型，这表明可能需要抑制多个相互关联的信号通路来阻止 KRAS G12C 抑制剂治疗中的肿瘤进展。此外，癌细胞的肿瘤微环境 (TME)，例如肿瘤内滤过淋巴细胞 (TIL)，对免疫逃逸和肿瘤进展有重大影响，这表明治疗方法不仅针对癌细胞，还针对 TME。揭示和靶向癌症适应有望深入了解肿瘤病理生物学机制并改善 KRAS G12C 突变癌症的临床管理。本综述介绍了导致对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的非遗传适应的最新进展，重点关注致癌通路重新连接、TME 和 EMT。
循环肿瘤DNA反映了紫veal黑色素瘤对蛋白激酶C抑制的反应
1澳大利亚2109年悉尼麦格理大学医学，卫生与人类科学学院生物医学科学系； john.park4@hdr.mq.edu.au（J.J.P. ）; Russell.diefenbach@mq.edu.au（R.J.D.） 2澳大利亚黑色素瘤学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚； georgina.long@sydney.edu.au（G.V.L. ）; Richard.scolyer@health.nsw.gov.au（R.A.S. ）; matteo.carlino@sydney.edu.au（M.S.C。） 3澳大利亚2145年悉尼，威斯特米德和布莱克敦医院的医学肿瘤学系； natalie.byrne@sydney.edu.au 4医学肿瘤学系，皇家北岸医院和母校医院，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚悉尼5医学与健康学院，悉尼，悉尼，悉尼，2006年，2006年，澳大利亚大学，澳大利亚大学6组织病理学和澳大利亚诊断医院，皇家医院4S.伊迪丝·考恩大学（Edith Cowan University），Joondalup，华盛顿州6027，澳大利亚； e.gray@ecu.edu.au *通信：helen.rizos@mq.edu.au;电话。 ： +61-2-9850-2762†两位作者都同样贡献了高级作者。1澳大利亚2109年悉尼麦格理大学医学，卫生与人类科学学院生物医学科学系； john.park4@hdr.mq.edu.au（J.J.P.）; Russell.diefenbach@mq.edu.au（R.J.D.）2澳大利亚黑色素瘤学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚； georgina.long@sydney.edu.au（G.V.L. ）; Richard.scolyer@health.nsw.gov.au（R.A.S. ）; matteo.carlino@sydney.edu.au（M.S.C。） 3澳大利亚2145年悉尼，威斯特米德和布莱克敦医院的医学肿瘤学系； natalie.byrne@sydney.edu.au 4医学肿瘤学系，皇家北岸医院和母校医院，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚悉尼5医学与健康学院，悉尼，悉尼，悉尼，2006年，2006年，澳大利亚大学，澳大利亚大学6组织病理学和澳大利亚诊断医院，皇家医院4S.伊迪丝·考恩大学（Edith Cowan University），Joondalup，华盛顿州6027，澳大利亚； e.gray@ecu.edu.au *通信：helen.rizos@mq.edu.au;电话。 ： +61-2-9850-2762†两位作者都同样贡献了高级作者。2澳大利亚黑色素瘤学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚； georgina.long@sydney.edu.au（G.V.L.）; Richard.scolyer@health.nsw.gov.au（R.A.S.）; matteo.carlino@sydney.edu.au（M.S.C。）3澳大利亚2145年悉尼，威斯特米德和布莱克敦医院的医学肿瘤学系； natalie.byrne@sydney.edu.au 4医学肿瘤学系，皇家北岸医院和母校医院，悉尼，新南威尔士州2065年，澳大利亚悉尼5医学与健康学院，悉尼，悉尼，悉尼，2006年，2006年，澳大利亚大学，澳大利亚大学6组织病理学和澳大利亚诊断医院，皇家医院4S.伊迪丝·考恩大学（Edith Cowan University），Joondalup，华盛顿州6027，澳大利亚； e.gray@ecu.edu.au *通信：helen.rizos@mq.edu.au;电话。： +61-2-9850-2762†两位作者都同样贡献了高级作者。
具有 1.7 dBm 输出功率和 45 dB 基波抑制的 E 波段 CMOS 频率四倍频器
摘要：本文介绍了一种采用40nm CMOS工艺的E波段四倍频器。该电路采用两个推推式倍频器和两个单级中和放大器。倍频器采用伪差分B类偏置共源共栅拓扑结构，提高了反向隔离度和转换增益。采用中和技术可同时提高放大器的稳定性和功率增益。堆叠变压器用于单端到差分转换以及输出带通滤波。输出带通滤波器可提高四次谐波的输出功率，同时抑制不需要的谐波，特别是二次谐波。核心芯片尺寸为0.23mm2，功耗为34mW。测得的四次谐波在76GHz时实现了1.7dBm的最大输出功率，峰值转换增益为3.4dB。对于 74 至 82 GHz 的频谱，基波和二次谐波抑制分别超过 45 dB 和 20 dB。
独立于 RAS 的生物标志物组可可靠地预测结直肠癌对 MEK 抑制的反应
1 CELLphenomics GmbH，罗伯特-罗斯勒-Str。 10, 13125 柏林, 德国; ulrike.pfohl@cellphenomics.com（上）； juergen.loskutov@cellphenomics.com (JL)； christoph.reinhard@cellphenomics.com (CR)； lena.wedeken@cellphenomics.com (LW) 2 法兰克福歌德大学分子生物科学研究所，Max-von-Laue-Str。 13, 60438 法兰克福, 德国 3 基因组工程与疾病模型，Max Delbrück 分子医学中心，Robert-Rössle-Str. 13, 60438 法兰克福, 德国10, 13125 柏林, 德国; sanum.bashir@biontech.de (SB); ralf.kuehn@mdc-berlin.de (RK) 4 NMI 自然科学与医学科学研究所，图宾根大学，Markwiesenstraße 55, 72770 Reutlingen，德国；patrick.herter@boehringer-ingelheim.com (PH)；markus.templin@nmi.de (MT) 5 ASC Oncology GmbH，Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin，德国 6 病理学研究所，柏林夏利特大学医学院，Virchowweg 15, Charité pl. 1, 10117 Berlin，德国；soulafa.mamlouk@charite.de 7 生物技术研究所，赫尔辛基大学，Viikinkaari 5, Biocenter 2, 00790 Helsinki，芬兰； sergei.belanov@helsinki.fi 8 罗斯托克大学医学中心普通外科、分子肿瘤学和免疫治疗诊所，Schillingallee 35, 18057 罗斯托克，德国；michael.linnebacher@med.uni-rostock.de 9 罗斯托克大学医学中心普通外科诊所，Schillingallee 35, 18057 罗斯托克，德国；florian.buertin@med.uni-rostock.de 10 巴塞尔大学医院，Petersgraben 4, 4031 巴塞尔，瑞士；marcus.vetter@ksbl.ch 11 巴塞尔兰州立医院，Rheinstr. 26, 4410 Liestal, Switzerland 12 Institute of Pathology, University Hospital Göttingen, Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen, German * 通讯地址：christian.regenbrecht@cellphenomics.com
对Gliomas中BRAFV600E抑制的反应和抵抗力：前方的障碍？
深脑刺激（DBS）是针对众多神经系统疾病的患者的一种治疗方法，包括帕金森氏病[1-4]，必需震颤[5-7]和肌张力障碍[8-11] [8-11]，药物治疗不足。护理标准目前以连续的方式提供DBS，而无需自动反馈以根据不断变化的运动标志调整治疗。最近的工作集中在自适应DBS（ADB）的发展上，在这种发展中，刺激是针对患者临床状态的生物标志物进行调节的[12]。神经生理生物标志物，例如从DBS铅记录的局部局部场电位（LFP）的信号特性，经常被提议作为ADBS系统的反馈信号[13,14]。例如，从丘脑下核（STN）记录的β范围（13-30 Hz）振荡与帕金森氏病的症状相关[13]，并且成功实施了β波段功率作为基于实验室的ADB实施的控制信号[15-17]。在宫颈肌张力障碍中使用较低的频带（4-12 Hz）在宫颈肌张力障碍（GP）[18]中试用了类似的范例。因此，使用皮质下LFP生物标志物成功应用ADB是依赖于神经信号的准确感测，尤其是在感兴趣的频带中。
KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法