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World File Search System抗增殖
甲硫替平可增强针对耐药黑色素瘤细胞的化疗疗效
摘要：我们之前曾报道过，甲硫替平是一种小分子，被称为非选择性血清素 5-HT 受体拮抗剂，可抑制 Hedgehog 受体 Ptch1 的阿霉素流出活性，并增强阿霉素对肾上腺皮质癌细胞的细胞毒性、促凋亡、抗增殖和抗克隆形成作用。本文表明，甲硫替平还可抑制阿霉素流出，并增加内源性过表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞中的阿霉素细胞毒性。患有 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者可使用 BRAF V600E 抑制剂维莫非尼治疗，通常与 MEK 抑制剂曲美替尼联合使用。几乎所有患者最终都会对治疗产生耐药性，导致病情进展。本文报告称，甲硫替平通过增强维莫非尼和曲美替尼对这些细胞的细胞毒性，导致黑色素瘤细胞死亡，从而克服了 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的耐药性。我们观察到，在维莫非尼中添加甲硫替平比单独使用维莫非尼更有效地阻止了耐药黑色素瘤细胞的迁移。我们的研究结果进一步证明，Ptch1 药物外排抑制可提高抗癌治疗的有效性，并克服表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞的耐药性。
PfFKBP35 作为抗疟药物靶点的基因验证
摘要 每年有超过 600,000 例疟疾相关死亡病例，其中大部分是由恶性疟原虫引起的。几乎所有抗疟药都具有耐药性，因此毫无疑问需要具有替代作用方式的药物。FK506 结合蛋白 Pf FKBP35 因其对大环内酯化合物 FK506（他克莫司）的高亲和力而成为有前途的药物靶点，引起了人们的关注。虽然人们对用小分子靶向 Pf FKBP35 非常感兴趣，但该因子作为药物靶点的遗传验证尚不明确，其在寄生虫生物学中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们表明限制 Pf FKBP35 水平对恶性疟原虫是致命的，并导致延迟死亡样表型，其特征是核糖体稳态缺陷和蛋白质合成停滞。我们的数据还表明，与该药物在模型生物中的作用不同，FK506 以 Pf FKBP35 独立的方式发挥其抗增殖活性，并且使用细胞热位移分析，我们确定了 Pf FKBP35 以外的假定 FK506 靶点。除了首次揭示 Pf FKBP35 的功能外，我们的结果还表明 FKBP 结合药物可以采用非典型作用模式——这对开发对抗疟原虫和其他真核病原体的 FK506 衍生分子具有重大意义。
2021; 12(7): 2092-2104. doi: 10.7150/jca.45618 研究论文 安罗替尼通过双重阻断 MET/ABCB1 抑制转移和多药耐药性
安罗替尼是一种高选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有治疗作用。本研究探讨了安罗替尼在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的抗肿瘤活性和分子机制。使用人 CRC 细胞体外和体内模型分析了安罗替尼的抗血管生成、抗转移、抗增殖和抗多药耐药功效。结果表明，安罗替尼增强 CRC 细胞的化学敏感性，并抑制其增殖。除了抑制 MET 信号通路外，安罗替尼还抑制 CRC 细胞的侵袭和迁移。此外，安罗替尼可阻止 VEGF 诱导的血管生成和 N-钙粘蛋白 (CDH2) 诱导的细胞迁移，并逆转 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 介导的 CRC 多药耐药性。 CRC肝转移及皮下移植瘤模型证实安罗替尼可抑制CRC细胞增殖及肝转移，此观察结果提示安罗替尼与抗癌药物联合使用可减弱血管生成、转移、增殖及多药耐药，为转移性CRC患者提供新的治疗策略。
在三阴性乳腺癌细胞中，使用吉非替尼和依维莫司共同靶向 EGFR 和 mTOR
三阴性乳腺癌 (TNBC) 不太可能对激素疗法和抗 HER2 靶向疗法产生反应。TNBC 过度表达 EGFR 并表现出 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成性激活。我们假设同时阻断 EGFR 和 mTOR 可能是治疗 TNBC 的潜在治疗策略。我们研究了 mTOR 抑制剂依维莫司与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼联合在有或没有 PI3K/AKT/mTOR 信号通路激活突变的 TNBC 细胞中的抗肿瘤活性。我们证明依维莫司和吉非替尼在 PI3K 和 PTEN 突变的 CAL-51 细胞系中诱导协同生长抑制，但在 PTEN 缺陷的 HCC-1937 细胞系中没有诱导协同生长抑制。抗增殖作用与 mTOR 和 P70S6K 磷酸化的协同抑制以及 CAL-51 细胞系中 4E-BP1 活性的显著降低有关。我们还表明，联合疗法显著抑制了该细胞系的细胞周期进程并增加了细胞凋亡。基因和蛋白质表达分析表明，联合治疗后细胞周期调节因子显著下调。总之，这些结果表明，mTOR 和 EGFR 的双重抑制可能是治疗 PI3K 激活突变的 TNBC 的有效方法。
光笼组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为癌症靶向治疗的前体药物
摘要：组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在转录、细胞增殖和迁移的控制中起着关键作用。FDA 批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 在治疗不同的 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤方面表现出临床疗效。然而，由于非选择性抑制，它们表现出广泛的不良反应。避免脱靶效应的一种方法是使用能够在靶组织中控制释放抑制剂的前体药物。在此，我们描述了 HDACi 前体药物的合成和生物学评估，其中光可裂解保护基掩盖了已建立的 HDACi DDK137 (I) 和 VK1 (II) 的锌结合基团。初步脱笼实验证实，光笼蔽的 HDACi pc-I 可以脱保护为其母体抑制剂 I。在 HDAC 抑制试验中，pc-I 仅对 HDAC1 和 HDAC6 表现出较低的抑制活性。光照后，pc-I 的抑制活性显著增加。随后的 MTT 活力测定、全细胞 HDAC 抑制测定和免疫印迹分析证实了 pc-I 在细胞水平上的不活性。光照后，pc-I 表现出明显的 HDAC 抑制和抗增殖活性，与母体抑制剂 I 相当。此外，只有经过光处理的 pc-I 才能在 Annexin V/PI 和 caspase-Glo 3/7 测定中诱导细胞凋亡，这使得 pc-I 成为开发光激活 HDACi 的宝贵工具。
抗氧化剂
摘要：急性髓系白血病 (AML) 细胞中活性氧 (ROS) 水平升高，这会促进细胞增殖并引起氧化应激。因此，抑制 ROS 形成或使其升高至毒性水平以上已被视为治疗策略。最近有研究表明，ROS 升高与 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 活性增强有关。因此，对化合物 Setanaxib (GKT137831) 进行了对 AML 细胞的抑制活性测试，Setanaxib 是一种临床上先进的 ROS 调节物质，最初被确定为 NOX1/4 抑制剂。Setanaxib 作为单一化合物表现出抗增殖活性，并在体外强烈增强蒽环类药物如柔红霉素的细胞毒作用。Setanaxib 减轻了 FLT3-ITD 驱动的骨髓增殖小鼠模型中的疾病。 Setanaxib 并未显著抑制 FLT3-ITD 信号传导，包括 FLT3 自身磷酸化、STAT5 激活、AKT 或细胞外信号调节激酶 1 和 2 (ERK1/2)。令人惊讶的是，Setanaxib 对细胞增殖的影响似乎与 NOX4 的存在无关，并且与 ROS 猝灭无关。相反，Setanaxib 导致 AML 细胞中的 ROS 水平升高，更重要的是，增强了蒽环类诱导的 ROS 形成，这可能有助于综合作用。有必要进一步评估 Setanaxib 作为细胞毒性 AML 治疗的潜在增强剂的作用。
分子对接，MD模拟，合成，DFT和生物学评估以及与Para Nitro苯基
伏诺替纳斯特的结构特征显示了三个部分，例如表面识别苯甲酰胺，接头己酰基和金属结合羟氨酸。在这项工作中，用取代的苯基环改变了表面识别组，咪唑基 - 三唑组用相同的金属结合羟氨基酸更改了接头组，最后设计了（F1-F4）分子。然后将所有设计的分子对接使用HDAC 2（4LXZ）受体。f4显示-8.7 kcal/mol的最大结合能，标准vornostat显示-7.2 kcal/mol。所有设计的分子都是使用gromacs软件模拟的分子动力学，以确定RMSD，RMSF，SASA和氢键的数量。所有仿真数据显示配体和受体之间的良好相互作用。然后，所有分子均由三个部分合成：a。二硝基苯基连接的三唑羟酸的合成，b。取代的恶唑酮衍生物的合成和c。在最后一步中，对替代的恶唑酮衍生物和二硝基苯基链接的三唑羟氨基酸反应，以产生最终的分子集（F1-F4）。DFT分析确定，F4以良好的亲电性而出现为最反应性分子。此外，对乳腺癌细胞系的体外抗增殖活性表明，F4是所有合成分子中最有效的抗癌分子。
多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
奥希替尼与培美曲塞联合治疗 EGFR 突变型肺癌的新型分子靶点
摘要。背景/目的：已有报道表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗具有协同作用。本文，我们评估了奥希替尼与培美曲塞联合治疗的治疗潜力，并研究了其分子机制。材料和方法：我们分析了奥希替尼±培美曲塞在 PC-9 和 H1975 细胞中的抗肿瘤作用。评估了这些培养细胞暴露于奥希替尼±培美曲塞时的基因表达。建立了对奥希替尼±培美曲塞具有耐药性的细胞系，以探索耐药机制。结果：与体外和体内单药治疗相比，奥希替尼+培美曲塞治疗延缓了耐药性的出现。在暴露于奥希替尼+培美曲塞的 PC-9 和 H1975 中，抗凋亡基因 PLK1 的表达下调，而在耐药细胞中则上调。此外，抑制PLK1可诱导细胞凋亡并抑制耐药细胞的增殖。结论：阻断PLK1有助于介导奥希替尼+培美曲塞的协同抗增殖作用。PLK1过表达可能是奥希替尼+培美曲塞获得性耐药的重要机制。
FGFR1 和 PLK1 抑制剂的协同作用靶向 KRAS 突变癌症的代谢缺陷
KRAS 癌蛋白在人类癌症中常见突变，但专门针对 KRAS 驱动肿瘤的有效疗法仍然难以捉摸。在这里，我们表明成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR 1）和 polo 样激酶 1（PLK 1）抑制剂联合治疗在体外和体内 KRAS 突变肿瘤模型中引起协同细胞毒性。FGFR 1 和 PLK 1 的药理学和遗传抑制产生协同作用，增强 KRAS 突变肺癌和胰腺癌（但不影响结肠癌和 KRAS 野生型癌细胞）的抗增殖作用和细胞死亡。从机制上讲，共同靶向 FGFR 1 和 PLK 1 会上调活性氧（ROS），导致氧化应激激活的 c-Jun N 末端激酶（JNK）/p 38 通路和 E 2 F 1 诱导的细胞凋亡。我们进一步阐明了自噬可防止 PLK 1 /FGFR 1 抑制剂的细胞毒性，而通过临床批准的氯喹拮抗补偿机制可充分发挥 PLK 1 和 FGFR 1 靶向治疗的治疗潜力，在 KRAS 突变患者来源的异种移植和 Kras 诱发的肺腺癌基因工程小鼠模型中产生强效且持久的反应。这些结果表明 FGFR 1 和 PLK 1 在代谢应激监测中发挥着以前未被重视的作用，并展示了一种用于治疗 KRAS 突变癌症的协同药物组合。