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2020; 11(3): 733-740. doi: 10.7150/jca.37776 研究论文核仁素拮抗剂 N6L 抑制非小细胞肺癌中的 LINE1 逆转录转座子活性
肺癌是美国最常见的癌症死亡原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的肺癌类型，其基因组受到长散在核因子 (LINE1) 插入的强烈影响。活性 LINE1 是重复的 DNA 序列，它们可以利用逆转录转座机制在基因组中自我扩增，其中 LINE1 通过逆转录复制并插入目标位点。ORF1p 和 ORF2p 是 LINE1 编码蛋白，对 LINE1 逆转座必不可少。LINE1 在体细胞组织中表观遗传沉默，其重新激活与癌症发病机制有关。在这里，我们提出证据表明核仁素 (NCL) 调节 NSCLC 细胞中 LINE1-ORF1p (L1-ORF1p) 的表达。NCL 的基因敲除显着抑制了各种 NSCLC 细胞系中 L1-ORF1p 的表达。使用研究性 NCL 拮抗剂 N6L 治疗可消除所有组成性表达 L1-ORF1p 的细胞系中的 L1-ORF1p 表达。N6L 在表达最高 L1-ORF1p 蛋白水平的 NSCLC 肿瘤细胞系中表现出更强的抗增殖活性。此外，N6L 治疗携带 NSCLC 肿瘤异种移植的裸鼠可阻断 L1-ORF1p 表达并有效抑制肿瘤生长。这些数据表明 L1-ORF1p 表达受 NCL 调控，并将 NCL 确定为 LINE1 药理学抑制的新型有希望靶点。
基于机器学习的方法开发用于治疗乳腺癌的有效 EGFR 抑制剂─设计、合成和体外评估
摘要：表皮生长因子受体 (EGFR) 对调节细胞功能至关重要，包括细胞分裂、迁移、存活、凋亡、血管生成和癌症。EGFR 过表达是抗癌药物开发的理想靶点，因为它在正常组织中不存在，这标志着它具有肿瘤特异性。不幸的是，药物耐药性的产生限制了目前批准的 EGFR 抑制剂的治疗效果，表明需要进一步开发。本文介绍了一种基于机器学习的应用程序，可预测新型 EGFR 抑制剂的生物活性。EGFR 小分子抑制剂（约 9000 种化合物）库的聚类表明，N 取代的喹唑啉-4-胺基化合物构成了最大的 EGFR 抑制剂簇（约 2500 种化合物）。利用这一发现，我们利用合理的药物设计设计了一系列新型的 4-苯胺基喹唑啉类 EGFR 抑制剂，这些抑制剂首先通过开发的人工智能应用程序进行测试，然后只选择预测有活性的化合物进行合成。这导致合成了 18 种新化合物，随后评估了这些化合物的细胞毒性和 EGFR 抑制活性。在测试的化合物中，化合物 9 表现出最强的抗增殖活性，对 MCF-7 和 MDA-MB-231 癌细胞系的活性分别为 2.50 和 1.96 μ M。此外，化合物 9 显示出 2.53 nM 的 EGFR 抑制活性和有希望的凋亡结果，标志着它成为乳腺癌治疗的潜在候选药物。
化合物库筛选协同药物组合：mTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目的：迫切需要开发新药，以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中，我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法：使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选，用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后，将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用，并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果：在第一次筛选中，硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比，这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比，联合治疗提高了裂解多聚（ADP-核糖）聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反，c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论：依维莫司和
对植物化学特征的比较评估，抗菌
Antana Camara L.是一种普遍的侵入性杂草，它是非洲，亚洲和美国的热带地区。这项研究通过使用常规（水性提取）和非惯性（超声辅助乙醇和酶辅助提取）在内的各种方法从其叶子中提取活性成分来研究其潜在的好处。提取物的多酚和植物激素谱的特征是高性能液相色谱。评估提取物的抗增殖活性的抗菌和杀菌性电位。值得注意的是，与其他方法相比，酶辅助提取物具有更好的抗菌活性。此外，提取物表现出不同程度的杀牙性活性，显示出针对Meloidogyne少年的显着疗效。此外，使用种子发芽生物测定法评估提取物的一般生物学活性。有趣的是，超声辅助的乙醇和酶辅助提取物显着刺激了小麦幼苗的生长。相反，与超声辅助乙醇和酶辅助提取物相比，水提取物表现出最高的植物化学物质和抗氧化活性。这表明不同的提取方法可能靶向具有不同生物学作用的不同生物活性化合物。总而言之，这项研究表明，Camara提取物，尤其是通过酶辅助方法获得的提取物，具有有希望的抗菌，杀线虫和抗氧化特性。这可能会为各种应用提供进一步的研究和潜在的自然替代方案。
发现PTK7/β-...
摘要：全世界癌症，结直肠癌（CRC）导致的第二个死亡原因是一个主要的公共卫生问题。因此，发现新的治疗靶标是必不可少的。假酶PTK7介入Wnt/β-catenin途径信号传导的调节，部分地通过激酶域依赖性与β-catenin蛋白的相互作用。ptk7在CRC中过表达；与转移性发育和非转移性患者存活降低相关的事件。此外，在CRC中鉴定出了许多改变，从而通过β-catenin积累诱导Wnt/β-catenin途径的组成型激活。因此，我们认为靶向PTK7/β-catenin相互作用可能与未来的药物开发有关。在这项研究中，我们开发了一种纳米伯特TM筛选测定法，概括了PTK7和β-catenin之间的相互作用，以鉴定能够破坏这种蛋白质蛋白质相互作用的化合物。高吞吐量筛选使我们能够鉴定针对Wnt途径信号传导的小分子抑制剂，并在含有PTK7下游的CRC细胞中诱导抗β-catenin或APC突变的CRC细胞中引起抗增殖作用。因此，对PTK7/β-catenin相互作用的抑制作用可以代表一种新的治疗策略，以抑制Wnt信号传导途径的细胞生长。此外，尽管其酪氨酸激酶结构域缺乏酶促活性，但针对PTK7激酶结构域依赖性功能似乎对进一步的治疗性发育感到有意义。
靶向盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 可克服黑色素瘤中基质介导的肿瘤细胞适应和对 BRAF 靶向治疗的耐受性
BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性；然而，其潜在机制仍然知之甚少。在这里，我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2（两种酪氨酸激酶胶原受体）的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中，用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效，抵消药物诱导的胶原重塑，并延缓肿瘤复发。从机制上讲，DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解，并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。
MicroRNA-451a 通过抑制 MIF 介导的 PI3K/AKT 通路抑制吉西他滨难治性胆道癌进展
吉西他滨是治疗胆道癌 (BTC)，包括胆囊癌 (GBC) 和胆管癌 (CCA) 的有效化疗药物。然而，目前很少有其他有效药物可用，特别是对于 GEM 难治性 BTC。我们之前已发现 microRNA-451a (miR-451a) 是 GBC 的潜在治疗靶点。为了阐明 miR-451a 的抗肿瘤作用及其潜在机制，我们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞系中。此外，模拟体内条件，采用致瘤 GBC 类器官和三维 (3D) 细胞培养系统来研究 miR-451a 对 BTC 的抗增殖作用及其对干细胞特性的影响。我们发现，miR-451a 显著抑制了 GBC 和 GR-GBC 中的细胞增殖、诱导了细胞凋亡并减少了化学抗性表型（例如上皮-间质转化）。主要机制可能是磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT 通路的负调节，部分是通过直接下调巨噬细胞迁移抑制因子来实现的。基因表达综合数据库显示，miR-451a 是 CCA 组织中下调最显著的 microRNA。引入 miR-451a 在 GR-CCA 中产生了类似的抗肿瘤作用。此外，miR-451a 降低了 3D 球体模型和致瘤性 GBC 类器官中的细胞活力。这些发现表明，补充 miR-451a 是 GEM 难治性 BTC 的潜在治疗策略。
鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
不同提取物的抗菌和抗氧化活性
摘要：Helichrysum Arenarium（L。）Moench亚种。aucheri是属于芦丝的草本多年生草药。该植物具有抗菌，抗病毒，抗炎，抗真菌性，抗增殖性，抗氧化剂和抗自由基的生物学活性。在这项研究中，甲醇和乙醇提取物的抗菌和抗氧化活性是甲烷亚种的空中部分。Aucheri进行了研究。确定抗菌活性致病性微生物大肠杆菌，铜绿假单胞菌，克雷伯氏菌肺炎，金黄色葡萄球菌，巨芽孢杆菌，甲状腺芽孢杆菌，念珠菌，念珠菌glabrata，candida albicans和Trichophyton sp。用总抗氧化剂值（TAS），总氧化剂值（TOS）和2.2-二苯基-1-苯基-Picrylhydrazil（DPPH）自由基清除能力确定抗氧化活性。在获得的结果中，确定甲醇提取物仅针对白色念珠菌具有抗菌作用（9.3 mm）。发现，乙醇提取物以不同的速率（8.8-20.4 mm）与金黄色葡萄球菌，Megaterium，C。glabrata，C。blabrata，C。blabrata，C。albicans和Trichophyton sp。甲醇提取物的TAS值为3.00 mmol，乙醇提取物的TAS值为3.15 mmol。将同一物种的甲醇提取物的TOS值计算为6.81μmol，乙醇提取物的TOS值计算为12.64μmol。发现Goldengrass提取物提取物的DPPH自由基清除作用取决于浓度。关键词：Helichrysum arenarium subsp。Aucheri，Goldengrass，抗菌，抗氧化剂。
对铁基金属药物反应的异质性
摘要：胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最常见和最致命的原发性脑癌，因此寻求新的治疗方法是合理的。铁基铁环芬家族的一些成员已通过创新的作用机制对各种癌细胞系表现出高细胞毒性。在这里，我们通过 wst-1 测定法评估了六种铁环芬在 15 种分子结构不同的 GBM 患者来源细胞系 (PDCL) 中的抗增殖活性。六种化合物中有五种的半数最大抑制浓度 (IC 50 ) 值差异很大 (10 nM < IC 50 < 29.8 μM)，而剩下的一种（他莫昔芬样复合物）对所有 PDCL 均具有高度细胞毒性（平均 IC 50 = 1.28 μM）。四种至少带有一个酚基的铁环芬的反应模式相似，与他莫昔芬样复合物和不含酚基的复合物的反应模式大不相同。RNA 测序差异分析表明，对二酚铁环芬的反应依赖于死亡受体信号通路的激活和 FAS 表达的调节。与经典亚型相比，间充质或原神经转录组亚型的 PDCL 对这种复合物的反应更大。这些结果为铁环芬的作用机制提供了新的信息，并强调了该家族成员之间比以前怀疑的更广泛的行为多样性。它们还支持在未来使用铁环芬治疗 GBM 时采用基于分子的个性化方法。