XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System抗性机制
Enhanced Cytotoxicity against Cholangiocarcinoma by Fifth-Generation Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting Integrin αvβ6 and Secreting Anti-PD-L1 scFv
胆管癌（CCA）是一种致命的胆管癌，具有高耐药性和复发率，只有五分之一的患者有资格接受手术治疗。该疾病抵抗了标准的化疗，并且经常复发。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对血液学恶性肿瘤有望，但由于PD-L1表达等抗性机制，肿瘤用于逃避免疫系统，因此面临实体瘤的挑战。为了应对这一挑战，我们开发了针对整联蛋白αVβ6的第五代CAR T细胞，该细胞还分泌抗PD-L1单链可变片段（SCFV），以靶向肿瘤细胞和PD-1/PD-L1途径。我们在CCA细胞系和工程T细胞中检查了整联蛋白αVβ6和PD-L1的表达，以表达针对整联蛋白αVβ6（A20 CAR4 T细胞）的第四代CAR T细胞，或用抗PD-L1 SCFV分泌（A20 CAR5 T细胞）（A20 CAR5 T细胞）（A20 CAR4 T细胞）或第五代CAR T细胞（A20 CAR5 T细胞）。在体外，与A20 CAR4 T细胞相比，A20 CAR5 T细胞表现出更少的疲惫和长期功能。 在CCA的3D球体模型中，A20 CAR5 T细胞表现出增强的抗肿瘤活性，并更好地浸润到球体核心中。 这些发现表明A20 CAR5 T细胞在体内研究和临床试验中具有巨大的潜力，并需要进一步。在体外，与A20 CAR4 T细胞相比，A20 CAR5 T细胞表现出更少的疲惫和长期功能。在CCA的3D球体模型中，A20 CAR5 T细胞表现出增强的抗肿瘤活性，并更好地浸润到球体核心中。 这些发现表明A20 CAR5 T细胞在体内研究和临床试验中具有巨大的潜力，并需要进一步。在CCA的3D球体模型中，A20 CAR5 T细胞表现出增强的抗肿瘤活性，并更好地浸润到球体核心中。这些发现表明A20 CAR5 T细胞在体内研究和临床试验中具有巨大的潜力，并需要进一步。
胰腺癌中的circrnas
摘要。我们已经回顾了圆环RNA（CIRCRNA）的文献，在临床前胰腺癌中具有功效相关的体内模型。鉴定出的CIRCRNA靶化学抗性机制（n = 5），分泌的蛋白质和跨膜受体（n = 15），转录因子（n = 9），信号传导的成分 - （n = 11），泛素化 - （n = 2） - （n = 2），自噬系统（自动噬菌体）（n = 2）和其他（n = 9）。除了确定治疗性干预靶标外，CIRCRNA是治疗胰腺癌的潜在新实体。可以通过反义寡核苷酸（ASO），小型干扰RNA（siRNA），短发夹RNA（SHRNA）或定期散布的短上粒子短上粒细胞激素重复蛋白相关蛋白（CRISPR-CAS）基于基于的 - 基于基于短上的蛋白质（CRISPR-CAS） - 基于基于限制的可以抑制。 使用质粒或基于病毒的载体系统替换疗法可以重新构成下调的CIRCRNA的功能。 检查了目标验证实验和改进的相应剂输送系统的开发。 胰腺癌是癌症死亡的第三个总体原因，2022年全球每年60 000次发病率（1）。 手术后的五年生存中位数约为20％，只有15-20％的患者有资格进行诊断（2）。 目前，Abraxane，Paclitaxel-可以抑制。 使用质粒或基于病毒的载体系统替换疗法可以重新构成下调的CIRCRNA的功能。 检查了目标验证实验和改进的相应剂输送系统的开发。 胰腺癌是癌症死亡的第三个总体原因，2022年全球每年60 000次发病率（1）。 手术后的五年生存中位数约为20％，只有15-20％的患者有资格进行诊断（2）。 目前，Abraxane，Paclitaxel-。使用质粒或基于病毒的载体系统替换疗法可以重新构成下调的CIRCRNA的功能。检查了目标验证实验和改进的相应剂输送系统的开发。胰腺癌是癌症死亡的第三个总体原因，2022年全球每年60 000次发病率（1）。手术后的五年生存中位数约为20％，只有15-20％的患者有资格进行诊断（2）。目前，Abraxane，Paclitaxel-
新闻稿 使修改最强大动物——缓步动物的基因组成为可能
国枝武一 副教授 近藤小之（研究时）：特任研究员 现：千叶工业大学先进工程学院生命科学系助理教授 田中章宏（研究时）：博士生 现：日本学术振兴会遗传学研究所研究员 论文信息 期刊名称：PLOS Genetics 标题：使用 DIPA-CRISPR 在极端耐受性孤雌生殖缓步动物中单步生成纯合敲除/敲入个体 作者：近藤小之、田中章宏、国枝武一*（*：通讯作者） DOI：10.1371/journal.pgen.1011298 URL：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1011298 研究资助本研究获得以下项目的资助：“缓步动物特异非结构域蛋白的发现与功能分析（项目编号：21H05279）”、“耐受极端环境的缓步动物抗性机制的动力学与新分子原理阐明（项目编号：20K20580）”、“高抗辐射缓步动物保护与修复新机制阐明（项目编号：20H04332）”。 名词解释（注1） 缓步动物 一种缓步动物，学名是 Ramazzottius varieornatus。从北海道札幌市的一座桥上分离出的单个个体衍生的遗传同质种群（YOKOZUNA-1谱系）已在实验室中进行了连续繁殖，并且由于其基因组已被破译，它被用于缓步动物的分子生物学研究。它们通过孤雌生殖进行繁殖，雌性单独产卵而不交配。它们具有一种特殊的耐干燥性，称为“干燥切开术”，这使它们能够承受几乎完全脱水，并且在这种状态下，它们能够抵抗各种极端压力。 （注2）目标基因：该技术允许研究人员只修改他们想要研究的特定基因。本研究以参与细胞内物质运输的蛋白质（转运蛋白）和海藻糖合成酶基因为靶基因，进行基因组改造。 （注3）敲除个体、敲入个体 通过人为地向目标基因中引入突变来破坏该基因功能的个体称为敲除个体。另一方面，研究人员设计的 DNA 序列被整合到基因组的目标位置的个体被称为敲入个体。
寻求对面对环境缺氧的马铃薯软腐病疾病的抵抗力
摘要：植物暴露于包括病原体在内的各种压力源，需要特定的环境条件引起/诱导植物性疾病。这种现象称为“疾病三角”，直接与特定的植物病因相互作用有关。只有与易感植物品种相互作用的有毒病原体会在特定的环境条件下导致疾病。这似乎很难实现，但是软腐果杆菌科（SRP）是一组具有广泛宿主范围的致病细菌。此外，在农业中经常存在的问题（由此导致的缺氧）是这组病原体的青睐状况。供水本身是由于气体交换降低而引起的植物非生物应力的重要来源。因此，植物已经进化了一种基于乙烯的系统，用于低氧感测。植物反应通过荷尔蒙变化协调，这些变化诱导了对环境条件的代谢和生理调整。湿地物种，例如大米（Oryza sativa L.）和苦乐夜（Solanum dulcamara L.），已经开发了适应性，使它们能够承受较长的氧气可用性时期。马铃薯（茄索拉姆结核）虽然能够感知和对缺氧的反应，对这种环境压力很敏感。SRP利用了这种情况，该情况响应缺氧诱导毒力因子的产生，并使用环状二甘氨酸（C-DI-GMP）。为了实现该目标，我们可以寻找野土豆和其他茄种，以寻求抗水池的抗性机制。马铃薯块茎又减少了防御能力，以防止能量，以防止活性氧和酸化的负面影响，使它们容易发生软腐病疾病。为了减少由软腐病疾病引起的损失，我们需要敏感和可靠的方法来检测病原体，以隔离感染的植物材料。但是，由于SRP在环境中的高度流行，我们还需要创造出对疾病具有更具耐药性的新马铃薯品种。马铃薯耐药性也可以通过有益的微生物来帮助，这可以诱导植物的天然防御能力，但也可以浸水。然而，大多数已知的植物 - 借氧微生物患有缺氧，植物病原体可能胜过。因此，重要的是寻找可以承受缺氧或通过改善土壤结构来承受低氧或减轻其对植物的影响的微生物。因此，考虑到环境条件的影响，本综述旨在提出马铃薯对缺氧和SRP感染的反应以及预防软腐病疾病的未来前景的关键要素。
用免疫检查点抑制剂治疗后的细胞因子释放综合征：瑞典Karolinska大学医院的2672名患者的观察队列研究
1。Bagchi，S.，R。Yuan和E.G. Engleman，治疗270癌症的免疫检查点抑制剂：临床影响和反应和抗性机制。 Annu Rev Pathol，2021。 271 16：p。 223-249。 272 2。 yin，Q。等，免疫相关的免疫检查点抑制剂的不良事件：综述。 273前免疫，2023。 14：p。 1167975。 274 3。 Haanen，J。等人，免疫疗法的毒性管理：ESMO临床实践275诊断，治疗和随访指南。 Ann Oncol，2022。 33（12）：p。 1217-1238。 276 4。 Naidoo，J。等人，癌症免疫疗法学会（SITC）共识定义277个免疫检查点抑制剂相关的免疫相关的不良事件（IRAES）术语。 J 278免疫癌症，2023年。 11（3）。 279 5。 Martins，F。等，免疫检查抑制剂的不良影响：流行病学，280管理和监视。 nat Rev Clin Oncol，2019年。 16（9）：p。 563-580。 281 6。 Liu，L.L。等人，全身性炎症综合征作为免疫282检查点抑制剂的生命副作用：病例报告和文献的系统评价。 J免疫283癌症，2023年。 11（3）。 284 7。 Frey，N。和D. Porter，带有嵌合抗原受体T细胞285治疗的细胞因子释放综合征。 生物血骨髓移植，2019年。 25（4）：p。 E123-E127。 286 8。 Ann Oncol，2021。 32（1）：p。 34-48。 288 9。Bagchi，S.，R。Yuan和E.G.Engleman，治疗270癌症的免疫检查点抑制剂：临床影响和反应和抗性机制。Annu Rev Pathol，2021。271 16：p。 223-249。272 2。yin，Q。等，免疫相关的免疫检查点抑制剂的不良事件：综述。273前免疫，2023。14：p。 1167975。274 3。Haanen，J。等人，免疫疗法的毒性管理：ESMO临床实践275诊断，治疗和随访指南。 Ann Oncol，2022。 33（12）：p。 1217-1238。 276 4。 Naidoo，J。等人，癌症免疫疗法学会（SITC）共识定义277个免疫检查点抑制剂相关的免疫相关的不良事件（IRAES）术语。 J 278免疫癌症，2023年。 11（3）。 279 5。 Martins，F。等，免疫检查抑制剂的不良影响：流行病学，280管理和监视。 nat Rev Clin Oncol，2019年。 16（9）：p。 563-580。 281 6。 Liu，L.L。等人，全身性炎症综合征作为免疫282检查点抑制剂的生命副作用：病例报告和文献的系统评价。 J免疫283癌症，2023年。 11（3）。 284 7。 Frey，N。和D. Porter，带有嵌合抗原受体T细胞285治疗的细胞因子释放综合征。 生物血骨髓移植，2019年。 25（4）：p。 E123-E127。 286 8。 Ann Oncol，2021。 32（1）：p。 34-48。 288 9。Haanen，J。等人，免疫疗法的毒性管理：ESMO临床实践275诊断，治疗和随访指南。Ann Oncol，2022。33（12）：p。 1217-1238。276 4。Naidoo，J。等人，癌症免疫疗法学会（SITC）共识定义277个免疫检查点抑制剂相关的免疫相关的不良事件（IRAES）术语。J 278免疫癌症，2023年。11（3）。279 5。Martins，F。等，免疫检查抑制剂的不良影响：流行病学，280管理和监视。 nat Rev Clin Oncol，2019年。 16（9）：p。 563-580。 281 6。 Liu，L.L。等人，全身性炎症综合征作为免疫282检查点抑制剂的生命副作用：病例报告和文献的系统评价。 J免疫283癌症，2023年。 11（3）。 284 7。 Frey，N。和D. Porter，带有嵌合抗原受体T细胞285治疗的细胞因子释放综合征。 生物血骨髓移植，2019年。 25（4）：p。 E123-E127。 286 8。 Ann Oncol，2021。 32（1）：p。 34-48。 288 9。Martins，F。等，免疫检查抑制剂的不良影响：流行病学，280管理和监视。nat Rev Clin Oncol，2019年。16（9）：p。 563-580。281 6。Liu，L.L。等人，全身性炎症综合征作为免疫282检查点抑制剂的生命副作用：病例报告和文献的系统评价。 J免疫283癌症，2023年。 11（3）。 284 7。 Frey，N。和D. Porter，带有嵌合抗原受体T细胞285治疗的细胞因子释放综合征。 生物血骨髓移植，2019年。 25（4）：p。 E123-E127。 286 8。 Ann Oncol，2021。 32（1）：p。 34-48。 288 9。Liu，L.L。等人，全身性炎症综合征作为免疫282检查点抑制剂的生命副作用：病例报告和文献的系统评价。J免疫283癌症，2023年。11（3）。284 7。Frey，N。和D. Porter，带有嵌合抗原受体T细胞285治疗的细胞因子释放综合征。生物血骨髓移植，2019年。25（4）：p。 E123-E127。286 8。Ann Oncol，2021。32（1）：p。 34-48。288 9。Schubert，M.L。等，嵌合抗原受体（CAR）T-Cell 287治疗的副作用管理。Yomota，M。等，免疫检查点抑制剂289治疗非小细胞肺癌的细胞因子释放综合征。实习医学，2021年。60（21）：p。 3459-3462。290
auranofin诱导了由活性氧驱动的高级氧气驱动的致死性
背景：国际空间站（ISS）证明了人类在太空中的成就 - 19个口粮。尽管其高度控制的环境，其特征是微重力，CO 2水平升高和20个太阳辐射，但微生物却占据了独特的利基。这些微生物居民在影响21的船上的健康和福祉方面发挥了重要作用。在我们的研究中特别感兴趣的一种微生物是22个肠杆菌Bugandensis，主要在包括人类胃肠道在内的临床标本中发现，还有23个据报道具有致病性状，导致了很多感染。24结果：与地球对应物不同，ISS E. bugandensis菌株表现出了抗性机制，可在Eskape病原体组中对其进行分类，这是一群因其对抗菌治疗的强大26耐药性而识别的病原体。在两年的微生物跟踪1个任务中，从ISS内的各个位置隔离了12个多药物27耐药e.bugandensis。与陆地菌株相比，我们已经进行了一项全面的28项研究，以了解ISS衍生的E. bugandensis的基因组复杂性，其中29次敏锐地关注与临床感染相关的人。我们揭示了关键基因的进化轨迹，尤其是那些有助于功能适应和潜在抗菌耐药性的轨迹。我们研究的假设中心31是，与地球上任何不同的空间环境应力的奇异性质可能驱动这些基因组适应。44扩展了我们的调查，随着时间的推移，我们精心绘制了整个ISS的bugandensis的患病率和33个分布。这种时间分析提供了对空间中Bugandensis的持续性，34个继承和潜在殖民的潜在模式的见解。此外，通过利用先进的35种分析技术（包括代谢建模），我们跨越了多个任务和空间位置的ISS中的36 E. bugandensis，探究了与36 E. bugandensis一起研究。这种探索揭示了复杂的微生物37相互作用，为ISS内的微生物生态系统动力学提供了一个窗口。38结论：我们的综合分析不仅阐明了这些相互作用的雕刻微生物潜水器的方式-39个性，而且还阐明了可能有助于在40 ISS环境中进行主导和继承的因素。这些发现的含义是两个方面。首先，他们阐明了微生物行为，41适应和在极端孤立的环境中的进化。其次，他们强调了对强大的预防措施的需求，从而通过减轻与潜在的致病43威胁相关的风险来确保宇航员的健康和安全。
amivantamab：一种有效的新型EGFR/C-MET双特异性抗体疗法，用于EGFR的非小细胞肺癌
hile在非小细胞肺癌（NSCLC）中大多数表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变对用靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TKIS）的治疗敏感，抗EGFR TKIS易于通过二次突变且具有效率的非c级突变的抗性机制敏感。egfr外显子20插入代表了NSCLC的具有挑战性的分子亚型，没有批准的靶向治疗选择和整体预后不良。类似地，对于具有对TKI敏感的EGFR突变的NSCLC，在第三代TKI上进展后，没有批准的靶向疗法，而没有其他可操作的突变。amivantamab是一种新型的，完全人类的双特异性抗EGFR/C-MET抗体，具有临床功效和有利的毒性，对TKI耐药性的发展后，对预处理的EGFR EXON 20插入NSCLC和经典EGFR突变。第一阶段的Chrysalis研究中的初步发现报告了40％的客观反应率，基于铂基化学治疗后，预处理EGFR外显子20插入突变肿瘤的患者的反应持续时间为11.1个月。 基于这些结果，美国食品药品监督管理局在2021年批准了Amivantamab的批准，用于治疗成年患者，其局部晚期或转移性NSCLC具有EGFR Exon 20插入突变，其疾病在基于铂的化学疗法后或之后在疾病方面已进展。 这篇综述概述了双靶向抗体的合理设计和新颖的作用机理，并描述了临床前和临床数据表征了Amivantamab在NSCLC治疗中。第一阶段的Chrysalis研究中的初步发现报告了40％的客观反应率，基于铂基化学治疗后，预处理EGFR外显子20插入突变肿瘤的患者的反应持续时间为11.1个月。基于这些结果，美国食品药品监督管理局在2021年批准了Amivantamab的批准，用于治疗成年患者，其局部晚期或转移性NSCLC具有EGFR Exon 20插入突变，其疾病在基于铂的化学疗法后或之后在疾病方面已进展。这篇综述概述了双靶向抗体的合理设计和新颖的作用机理，并描述了临床前和临床数据表征了Amivantamab在NSCLC治疗中。此外，我们概述了这种新药物的实际临床给药，包括毒性的给药和管理，并将其机制，功效和安全性与当前可用且正在研究的其他EGFR Exon 20插入靶向疗法的机制，功效和安全性进行比较。
CRISPR/CAS9介导的HOS1敲除揭示其在拟南芥中次生代谢调节中的作用 智能家居电源管理算法，用电动汽车和光伏面板“ 2279 全基因组识别和分析胡椒（Capsicum annuum L.）中高度特定的CRISPR/CAS9编辑位点 量子力学的经典本体论的末尾？ 基于同步辐射的电池材料表征 胰岛素ICODEC周刊：类型2 ... 的基础胰岛素类似物 使用DNA编码的图书馆技术和机器学习增强化学空间 靶向肿瘤抗性机制
摘要：在拟南芥中，含环的E3泛素连接酶高表达的高响应基因1（HOS1）是冷信号传导的主要调节剂。在这项研究中，进行了第一个外显子中HOS1基因的CRISPR/CAS9介导的靶向诱变。DNA测序表明，由HOS1的基因组编辑引入的固定插入导致出现过早的停止密码子，从而破坏了开放的阅读框架。将获得的HOS1 CAS9突变植物与SALK T-DNA插入突变体（HOS1-3线）进行了比较，就其对非生物胁迫的耐受性，二级代谢产物的积累和参与这些过程的基因表达水平的积累而言。在暴露于冷应激后，在HOS1-3和HOS1 Cas9植物中都观察到了冷响应基因的耐受性和表达。HOS1突变会导致转化细胞中植物甲状腺素合成的变化。葡萄糖醇（GSL）的含量被1.5次下调，而转基因植物中氟乙醇糖苷的上调为1.2至4.2倍。还改变了拟南芥中次级代谢的相应MYB和BHLH转录因子的转录物丰度。我们的数据表明，HOS1调节的下游信号传导与植物甲壳虫生物合成之间存在关系。
crispri：基于结核病药物靶标和微晶纤维素增强药物递送的基于持续治疗功效的识别
ElenaFernándezTorres摘要结核病（TB）仍然是全球重大的健康挑战，由于多药耐药性结核分枝杆菌（MTB）的兴起而加剧。由于抗性机制而导致的现有药物的效率低下需要新颖的药物靶标和优化的药物输送系统。这项研究旨在使用CRISPR干扰（CRISPRI）筛查确定MTB中的必要药物靶标，并评估基于微晶纤维素（MCC）的配方效应以持续药物递送。使用DCAS9介导的转录抑制构建了一个基因组 - 宽CRISPRI文库，并使用qPCR和RNA测序（RNA-Seq）评估了基因敲低效率。使用肉汤稀释测定法和菌落形成单位（CFU）枚举评估了基因抑制对细菌存活和药物敏感性的影响。基于MCC的Isoniazid制剂是使用湿的颗粒方法开发的，并通过扫描电子显微镜（SEM），X射线衍射（XRD）和傅立叶变换红外光谱（FTIR）来表征。使用USP溶解设备II评估了体外药物释放曲线，并进行了统计分析，包括ANOVA和Pearson相关性，以确定重要的趋势。结果表明，高CRISPRI敲低效率与降低的细菌存活率相关（r = -0.78，p <0.0001），表明成功鉴定了基本基因。细菌存活与利福平MIC之间的正相关（r = 0.61）证实，敲低会影响药物敏感性。基于MCC的制剂显示在24小时内持续释放药物，在MCC药物释放和细菌存活之间存在很强的负相关（-0.68），证实了延长的抗菌活性。该研究得出结论，CRISPRI是结核病药物靶标识别的有力工具，而基于MCC的配方为持续药物递送提供了有希望的策略。未来的研究应在体内药代动力学，全基因组测序和先进的药物携带者中整合，以进一步优化结核病治疗策略。关键字：结核病，CRISPR干扰，结核分枝杆菌，基因敲低，细菌存活，微晶纤维素，耐药性，持续药物释放，药物释放，精确药物，精密医学引起的结核病（TB），由Mycobacterium witter（Mimabacterium witter）造成了1.超过100个全球的造成（Mimobacterium witter and Fresprim andim Million Millionb）（Mim Million Millionb），是一个1. Mimb）。每年死亡（Samukawa等，2022）[1]。耐多药（MDR-TB）和广泛的耐药性结核（XDR-TB）的出现增加了对新型治疗策略的迫切需求（Cheung等，2021）[3]。传统的药物发现方法由于细菌代谢，休眠机制和内在耐药性的复杂性而难以确定新的有效靶标（Rock等，2016）[2]。在响应中，CRISPR干扰（CRISPRI）技术已成为鉴定和验证细菌生存，耐药性和代谢脆弱性所需基因基因的革命性工具（Yan等，2022）4 []。CRISPRI利用催化死亡的CAS9（DCAS9）酶选择性地抑制基因表达而无需诱导双链断裂，从而在活细菌细胞中实现了高通量药物靶标筛查（McNeil等人，2021年）[3]。虽然CRISPRI已广泛用于癌症研究和细菌遗传学，但通过鉴定出新的可药物靶标和抗生素协同作用来增强结核病药物发现的潜力仍未得到充分激发（Choudhery等，2024）[5]。除了确定新药靶标外，改善药物输送系统对于增强治疗功效和患者依从性至关重要（Kalita等，2013）[6]。当前的结核病药物治疗方案很长（6-9个月），导致辍学率高，治疗不完全，
转移性结直肠癌中BRAF基因改变的管理：从当前的治疗策略到未来的观点
雷帕霉素（MTOR）哺乳动物靶标是一种蛋白激酶，通过控制蛋白质合成，细胞生长和增殖和转移，在肿瘤发生中起重要作用（Crespo等，2016）。 由于MTOR信号通路的激活在癌症中无处不在，因此使用雷帕霉素的类似物（“ Rapalogs”）对MTOR的治疗抑制是对癌症的系统性管理的有吸引力的策略，尽管具有适度的益处，但它具有适度的好处（Kwitkowski等人（Kwitkowski等人）（Kwitkowski et al。 2019）。 以前的尝试将MTOR途径基因中的变化与单稳性MTOR通过单药治疗匹配的尝试较差（Le Tourneau等，2015； Tsimberidou等，2019）。 MTOR抑制剂的低效率归因于作用的主要细胞抑制剂而不是细胞毒性机制（Meric-Bernstam和Gonzalez-Angulo，2009年），它们的抑制能力有限，以及其他阻力途径的激活（FAES等人，2017年）。 越来越多的证据表明，多药物组合方案中的MTOR抑制剂可以克服MTOR抑制剂单等疗法的主要细胞抑制作用，从而改善了治疗结果，尤其是在晚期癌症中。 说明，在治疗非类固醇芳香酶抑制剂难治性ER + /HER2-转移性乳腺癌的患者中，依维莫司和埃甲的组合仅优于依维莫司（耶路撒冷等，2018）。 同样，由于依维地（Everolimus）单一疗法较高，依依他莫斯（Everolimus）和伦万尼（Lenvantinib）的组合已被批准用于转移性RCC（Leonetti等，2017）。哺乳动物靶标是一种蛋白激酶，通过控制蛋白质合成，细胞生长和增殖和转移，在肿瘤发生中起重要作用（Crespo等，2016）。由于MTOR信号通路的激活在癌症中无处不在，因此使用雷帕霉素的类似物（“ Rapalogs”）对MTOR的治疗抑制是对癌症的系统性管理的有吸引力的策略，尽管具有适度的益处，但它具有适度的好处（Kwitkowski等人（Kwitkowski等人）（Kwitkowski et al。 2019）。以前的尝试将MTOR途径基因中的变化与单稳性MTOR通过单药治疗匹配的尝试较差（Le Tourneau等，2015； Tsimberidou等，2019）。MTOR抑制剂的低效率归因于作用的主要细胞抑制剂而不是细胞毒性机制（Meric-Bernstam和Gonzalez-Angulo，2009年），它们的抑制能力有限，以及其他阻力途径的激活（FAES等人，2017年）。越来越多的证据表明，多药物组合方案中的MTOR抑制剂可以克服MTOR抑制剂单等疗法的主要细胞抑制作用，从而改善了治疗结果，尤其是在晚期癌症中。说明，在治疗非类固醇芳香酶抑制剂难治性ER + /HER2-转移性乳腺癌的患者中，依维莫司和埃甲的组合仅优于依维莫司（耶路撒冷等，2018）。同样，由于依维地（Everolimus）单一疗法较高，依依他莫斯（Everolimus）和伦万尼（Lenvantinib）的组合已被批准用于转移性RCC（Leonetti等，2017）。同样，尽管靶向突变体PIK3CA的alpelisib单位疗法在固体器官癌中表现出有限的效率（〜6％ORR），但是Alpelisib和Euthvestrant的组合在ER+/HER2-HER2-METASTATIC乳房癌症（Juric Et eT eT and and and and and and）中产生了更高的反应率（〜26％）。可以接受多个信号通路的双重治疗靶向可以改善癌症的预后（O'Reilly，2002）。MTOR途径与其他多个信号通路（例如Makp/Erk）（Mendoza等，2011; Liu等，2018），AR（Mulders，2009）和VEGF（Crumbaker等，2017）。某些串扰似乎与抗性机制有关，而子集可能呈现与治疗相关的目标（Conciatori等，2018； Liu等，2018）。同样，也已知在癌症中上调的其他几种信号通路，为串联治疗靶向提供了更多机会（O'Reilly，2002）。尽管在各种癌症中都假设了依维莫司的潜在利益与化学疗法相结合，但尚未证明此类方案的好处。此外，选择这种组合方案的化学疗法剂已在很大程度上得出