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World File Search System抗性机制
硝酸盐还原菌 Rhodanobacter denitrificans 中无标记缺失诱变系统的开发
摘要 在美国田纳西州橡树岭，Rhodanobacter 是受高浓度硝酸盐和铀污染的蓄水层中的优势菌属。原位刺激反硝化已被提出作为修复硝酸盐和铀污染的潜在方法。在 Rhodanobacter 种中，据报道 Rhodanobacter denitri filcans 菌株具有反硝化能力并含有丰富的金属抗性基因。然而，由于这些菌株缺乏诱变系统，我们对低 pH 抗性和在污染环境中占主导地位的能力的潜在机制的理解仍然有限。在这里，我们在两株 R. denitri filcans 菌株中开发了一种无标记缺失系统。首先，我们优化了 10 株 Rhodanobacter 菌株的生长条件，测试了抗生素抗性，并确定了合适的转化参数。然后，我们在 R. denitri filans 菌株 FW104-R3 和 FW104-R5 中删除了编码尿嘧啶磷酸核糖基转移酶的 upp 基因。所得菌株被命名为 R3_ D upp 和 R5_ D upp，并用作宿主菌株，以 5-氟尿嘧啶 (5- FU) 抗性作为反选择标记进行诱变，以产生无标记缺失突变体。为了测试开发的方案，在 R3_ D upp 和 R5_ D upp 宿主菌株中敲除了编码硝酸盐还原酶的 narG 基因。正如预期的那样，narG 突变体无法在以硝酸盐为电子受体的缺氧培养基中生长。总体而言，这些结果表明，同框无标记删除系统在两种 R. denitri ficans 菌株中有效，这将有助于未来对这些菌株进行功能基因组研究，进一步了解 Rhodanobacter 种中存在的代谢和抗性机制。
调节不良目标以克服癌症治疗抗性
许多癌症患者由于耐药性而经常无法对抗癌治疗作出反应，这是治疗癌症治疗的主要障碍。因此，识别分子机制，而不是衍生的抗性具有至关重要的临床和经济重要性。基于对癌症的分子理解的有针对性疗法的出现可以作为克服耐药性策略的模型。因此，鉴定和验证涉及抗药性机制的蛋白质代表了建立创新治疗策略的途径，以改善癌症患者的临床结果。在这篇综述中，我们讨论了新兴靶标，小分子疗法和药物输送策略，以克服耐药性。我们关注基于转录因子，假子酶，核输出受体和免疫原性细胞死亡策略的理性治疗策略。在阻止核出口时，无限制的转录因子和PSEU Dokinass被认为是不可能的。通过抑制核输出受体CRM1被预测为剧毒。最近的成功抑制了GLI-1，HIF-1α，HIF-2α和Recoc tive肿瘤抑制转录因子p53和Foxo说明了这种靶向方法的可行性和功能。同样，在调节涉及治疗耐药性的假蛋白蛋白的活性（包括Tribbles蛋白质家族的成员）的活性方面也取得了进展。最近的临床批准是CRM-1的特异性抑制剂Selinexor，一种蛋白质，该蛋白质介导了用富含亮牙的核出口信号的cargos运输，并且已知是耐药性的驱动力，代表了抑制核外导出作为克服治疗的可行策略的概念证明。具有明智选择的小分子（其中一些是在智能纳米颗粒中配制的）靶向抗性机制的不断增长的能力将为改善临床结果的道路铺平道路，并实现目标疗法和免疫疗法的全部潜力。
硝酸盐还原菌 Rhodanobacter denitrificans 中无标记缺失诱变系统的开发
摘要 在美国田纳西州橡树岭，Rhodanobacter 是受高浓度硝酸盐和铀污染的蓄水层中的优势菌属。原位刺激反硝化已被提出作为修复硝酸盐和铀污染的潜在方法。在 Rhodanobacter 种中，据报道 Rhodanobacter denitri filcans 菌株具有反硝化能力并含有丰富的金属抗性基因。然而，由于这些菌株缺乏诱变系统，我们对低 pH 抗性和在污染环境中占主导地位的能力的潜在机制的理解仍然有限。在这里，我们在两株 R. denitri filcans 菌株中开发了一种无标记缺失系统。首先，我们优化了 10 株 Rhodanobacter 菌株的生长条件，测试了抗生素抗性，并确定了合适的转化参数。然后，我们在 R. denitri filans 菌株 FW104-R3 和 FW104-R5 中删除了编码尿嘧啶磷酸核糖基转移酶的 upp 基因。所得菌株被命名为 R3_ D upp 和 R5_ D upp，并用作宿主菌株，以 5-氟尿嘧啶 (5- FU) 抗性作为反选择标记进行诱变，以产生无标记缺失突变体。为了测试开发的方案，在 R3_ D upp 和 R5_ D upp 宿主菌株中敲除了编码硝酸盐还原酶的 narG 基因。正如预期的那样，narG 突变体无法在以硝酸盐为电子受体的缺氧培养基中生长。总体而言，这些结果表明，同框无标记删除系统在两种 R. denitri ficans 菌株中有效，这将有助于未来对这些菌株进行功能基因组研究，进一步了解 Rhodanobacter 种中存在的代谢和抗性机制。
镉胁迫认识及耐镉作物育种进展
摘要：镉 (Cd) 污染因其显著的毒性、环境持久性和污染的普遍性已成为全球关注的重大环境问题。值得注意的是，农作物中镉的生物累积是其进入人类饮食的主要载体。这一问题亟待科学界和政策制定者的关注，以制定和实施有效的缓解策略。本综述深入探讨了镉胁迫对植物的生理影响，包括抑制光合作用、放大氧化应激和破坏矿物质营养稳态。此外，还探索了植物应对镉胁迫的抗性机制，并评估了分子育种策略在增强作物对镉的耐受性和最大限度地减少其生物累积方面的潜在贡献。通过整合和分析这些发现，我们寻求为未来的研究轨迹提供信息，并提出战略方针，以增强农业可持续性、保障人类健康和保护环境完整性。 关键词：镉胁迫；作物耐受性；生理反应；分子育种策略 镉 (Cd) 污染具有相当大的毒性、环境持久性和广泛的污染，是全球范围内的重大环境挑战 (Jia 等人，2022)。采矿作业、发电、工业冶金、城市交通、施肥和废水灌溉等人类活动导致陆地和水生生态系统中 Cd 的逐渐积累 (Sarwar 等人，2010)。土壤基质中 Cd 的溶解度增加会对受污染田地中的作物产量和质量产生有害影响。此外，Cd 通过食物链的生物放大作用，最终被作物吸收，随后被人类摄入，对公众健康构成严重威胁，需要立即采取有效的恢复措施 (Järup，2003；Cao ZZ 等人，2018)。土壤中可供人类吸收的 Cd 比例
高粱作物繁殖的最新进展
方法：在连续三年的人工接种下评估了三种抗氧蛋白耐基因型的含量的XUHUA13，该近近交系（RIL）种群的抗性抗毒素的抗性XUHUA13与抗氧蛋白耐药基因型6的抗性。进行了遗传连锁分析和QTL-SEQ用于QTL映射。使用二级分离映射群体进一步绘制了候选基因，并通过转基因实验进行了验证。抗抗性和易感性RIL之间的RNA-seq分析用于揭示候选基因的抗性途径。结果：丙氧蛋白产量抗性的主要效果QTL QAFTRA07.1映射到1.98 MBP间隔。基因AHAFTR1（Arachis hypogaea a丙毒素耐药1）在其生产的浓度丰富的重复（LRR）结构域中检测到结构变化（SV），并通过效应触发的免疫（ETI）途径参与了疾病抗性反应。与AHAFTR1相比，AHAFTR1过表达（ZH6）过表达的转基因植物表现出57.3％的A丙氧蛋白（XH13）。基于SV开发了分子诊断标记Aftr.del.A07。与易感对照的中国人（ZH12）相比，三十六条线的含量降低了77.67％以上，是从花生种质种质添加量和育种线鉴定的，通过使用aftr.del.del.del.a07鉴定出来。结论：我们的发现将提供丙氧蛋白产量抗性机制和为进一步育种计划奠定的有意义的基础。2023作者。由Elsevier B.V.代表开罗大学出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
下一代激酶抑制剂：克服抗药性和增强临床结果
4。Braun，T。P.，Eide，C。A.＆Druker，B。J。对BCR-ABL1靶向疗法的反应和抗性。癌细胞卷。37 530–542预印本在https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.03.006（2020）。5。Cheng，H。C.，Qi，R。Z.，Paudel，H。＆Zhu，H。J. 蛋白激酶和磷酸酶的调节和功能。 酶研究卷。 2011预印本在https://doi.org/10.4061/2011/794089（2011）。 6。 Bhullar，K。S.等。 以激酶为目标的癌症疗法：进步，挑战和未来的方向。 分子癌卷。 17预印本在https://doi.org/10.1186/s12943-018-0804-2（2018）。 7。 Grant，S。K.治疗蛋白激酶抑制剂。 细胞和分子生命科学卷。 66 1163–1177预印本在https://doi.org/10.1007/s00018-008-8539-7（2009）。 8。 Geraldes，P。＆King，G。L.蛋白激酶C同工型的激活及其对糖尿病并发症的影响。 循环研究卷。 106 1319–1331预印本https://doi.org/10.1161/circresaha.110.217117（2010）。 9。 Silnitsky，S.，Rubin，S。J. 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噬菌体和噬菌体抗性对微生物社区动态的影响
au：PleaseconfirmthatalleheadinglevelsarerepressedCorrectedCornecty：在有细菌的地方，会有噬菌体。这些病毒在塑造其嵌入的更广泛的微生物群落方面是重要的参与者，对人类健康产生了潜在的影响。另一方面，细菌具有一系列不同的免疫机制，可保护防止噬菌体，包括突变或完全丢失噬菌体受体，以及CRISPR-CAS适应性免疫。我们以前的工作表明了微生物群落如何影响噬菌体抗性的演变，但对逆向噬菌体的相互作用与这些不同的噬菌体抗性机制之间的相互作用如何影响嵌入它们的更广泛的微生物群落。在这里，我们进行了为期10天的完全阶乘进化实验，以研究噬菌体如何影响人造四种细菌群落的结构和动力学，其中包括铜绿假单胞菌野生型野生型或无法通过CRISPR-CAS进化噬菌体耐药性的异源突变体。此外，我们还使用数学建模来探索完整的社区行为的生态互动，并确定有关噬菌体对社区动态影响的一般原则。我们的结果表明，通过噬菌体的添加，微生物群落的结构发生了巨大改变，鲍曼尼杆菌杆菌成为主要物种和p。铜绿物被驱动几乎灭绝，而p。铜绿物胜过其他特征。此外，我们发现p。铜绿菌株具有进化基于CRISPR的抗性的能力，通常在a存在时会更好。鲍曼 - 尼（Bauman-Nii），但由于噬菌体被灭绝，因此随着时间的流逝，这种好处在很大程度上消失了。最后，我们表明，在有没有噬菌体的微生物社区进行建模时，仅成对数据是不够的，强调了高阶相互作用在管理复杂社区中的摩尔群体动态中的重要性。结合在一起，我们的数据清楚地说明了靶向主要物种的噬菌体如何允许释放最强的竞争者，同时也有助于维持社区多样性
AML
Venetoclax Bcl2抑制剂与降压药结合使用，代表了老年AML患者的诱导疗法的基石，不适合强化化学疗法。与其他有针对性的疗法一样，基于Venetoclax的疗法具有先天和获得的抗药性。虽然已经确定了几种抗性机制，但对患者人群的抗药性机制的异质性却很少。在这里，我们利用了AML患者的转录组和EX-VIVO药物反应数据的综合分析来鉴定四个具有不同表型，遗传和药物反应模式的转录不同的抗VEN抗性簇（VR_C1-4）。vr_c1的特征是分化单核细胞和类似CDC的爆炸，PI3K-AKT-MTOR信号轴的转录激活以及能量代谢途径的特征。他们对MTOR和CDK抑制作用表现出敏感性。vr_c2富含NRAS突变，并与HOX表达的独特转录抑制有关。vr_c3的特征是富集TP53突变和细胞毒性T细胞浸润较高。该簇显示了红细胞标记的转录表达，表明肿瘤细胞模仿了红细胞分化，JAK-STAT信号的激活以及对JAK抑制的敏感性，在与Venetoclax协同的一部分中。vr_c4与维内诺克斯敏感的患者共享转录相似性，干扰素信号的过度表达适度。它们也以较高的DNMT3A突变发生率。最后，我们将Venetoclax抗性状态预测到来自一个患者的单个细胞上，该患者在Venetoclax治疗下复发，在肿瘤中捕获多种抗性状态，并在Venetoclax选择下的丰度转移，这表明单个肿瘤可能由模仿多个VR_C组成的细胞组成，这些细胞由多种VR_C组成，这些细胞促成了内聚糖元素的内聚糖元素。综上所述，我们的结果提供了一种评估Venetoclax耐药机制的肿瘤内和肿瘤内异质性的策略，并提供了有关导航BCL2抑制剂治疗失败患者进一步管理的方法的见解。
建议引用推荐引用什罗普郡，威廉C；阿米吉（Hatim）；布雷默，约旦； Selvaraj Anand，Selvalakshmi；脱衣舞，本杰明；萨哈斯拉
摘要目前，全基因组测序（WGS）数据尚未显示与常用的β-LAC TAM/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）组合的大肠杆菌易感性概况：ampicillin-sulbactam（sam），amoxicil-lin-clavulavulanate（amclavulanate（amc）和pippirclin（ampicillin-sulbactam（sam）和pipperp）和pippober（ampicillin-sulbactam（sam）和pipeper），在没有头孢菌素耐药性的情况下，对这些BL/BLI的进行性抗性（也称为对BL/BLI（ESRI）的延伸谱耐药性）的渐进性主要主要是由于BLA TEM变体的拷贝数增加而引起的，而BLA TEM变体的拷贝数量增加，这在WGS数据中未经常评估。我们试图通过对147个大肠杆菌细菌分离株的WGS分析来提高基因扩增的添加是否可以改善基因型-pheno型关联，而BL/BLI的类别增加了非敏感性，范围从氨苄西林（AMP）（AMP）易感性到对所有三个BLIS的完全抗性。与BLA TEM在ESRI中的关键作用一致，至少具有至少氨苄西林的112/134菌株（84％）非敏感性编码的BLA TEM。在40/112（36％）菌株中存在BLA TEM扩增的证据（即Bla TEM基因拷贝数估计> 2×）。BLA TEM拷贝数与最小抑制浓度的AMC和TZP之间存在正相关（P <0.05），但对于SAM没有（P = 0.09）。在AMC和TZP-NON敏感性的aMC和TZP-NON敏感性中，β-内酰胺抗性机制的多样性（包括非CECF三脱三甲酮水解BLA CTX-M变体），BLA OXA-1，AMPC和BLA TEM强启动子突变更大。我们的研究表明，WGS数据（包括β-内酰胺酶编码基因扩增）的全面分析可以帮助用AMC或TZP非敏感性对大肠杆菌进行分类，但要辨别从SAM易感性到SAM使用遗传数据的SAM非敏感性的过渡。
抑制糖皮质激活酶11β-... YM1蛋白晶体促进2型免疫力 随着酶促活性扩展的合成CRISPR-CAS核酸酶 SARS-COV-2 3Clpro的抗性机制对非共价抑制剂WU-04 基于单分子跟踪的药物筛查 先前的FC受体激活prime巨噬细胞通过长期和短期机制提高对IgG的敏感性2 3 4 5 Annalize Bond 1，
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