Venetoclax Bcl2抑制剂与降压药结合使用,代表了老年AML患者的诱导疗法的基石,不适合强化化学疗法。与其他有针对性的疗法一样,基于Venetoclax的疗法具有先天和获得的抗药性。虽然已经确定了几种抗性机制,但对患者人群的抗药性机制的异质性却很少。在这里,我们利用了AML患者的转录组和EX-VIVO药物反应数据的综合分析来鉴定四个具有不同表型,遗传和药物反应模式的转录不同的抗VEN抗性簇(VR_C1-4)。vr_c1的特征是分化单核细胞和类似CDC的爆炸,PI3K-AKT-MTOR信号轴的转录激活以及能量代谢途径的特征。他们对MTOR和CDK抑制作用表现出敏感性。vr_c2富含NRAS突变,并与HOX表达的独特转录抑制有关。vr_c3的特征是富集TP53突变和细胞毒性T细胞浸润较高。该簇显示了红细胞标记的转录表达,表明肿瘤细胞模仿了红细胞分化,JAK-STAT信号的激活以及对JAK抑制的敏感性,在与Venetoclax协同的一部分中。vr_c4与维内诺克斯敏感的患者共享转录相似性,干扰素信号的过度表达适度。它们也以较高的DNMT3A突变发生率。最后,我们将Venetoclax抗性状态预测到来自一个患者的单个细胞上,该患者在Venetoclax治疗下复发,在肿瘤中捕获多种抗性状态,并在Venetoclax选择下的丰度转移,这表明单个肿瘤可能由模仿多个VR_C组成的细胞组成,这些细胞由多种VR_C组成,这些细胞促成了内聚糖元素的内聚糖元素。综上所述,我们的结果提供了一种评估Venetoclax耐药机制的肿瘤内和肿瘤内异质性的策略,并提供了有关导航BCL2抑制剂治疗失败患者进一步管理的方法的见解。
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