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World File Search System摩尔浓度
eIF4A1 是人类肝细胞癌的预后标志物和可操作靶点
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种原发性肝脏肿瘤，死亡率高，全球发病率不断上升。虽然肿瘤切除或肝移植在疾病早期有效，但晚期 HCC 的治疗选择仍然有限，且益处是暂时的。因此，迫切需要新的治疗靶点和更有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。在这里，我们研究了真核起始因子 4A1 (eIF4A1) 在这种肿瘤类型中的致病和治疗作用。我们观察到与非肿瘤周围肝组织相比，HCC 病变中 eIF4A1 持续上调。此外，eIF4A1 水平与 HCC 患者的预后呈负相关。在 HCC 系中，暴露于各种 eIF4A 抑制剂会引发增殖显著下降和细胞凋亡增强，同时抑制几种致癌途径。值得注意的是，eIF4A1 抑制剂在纳摩尔浓度下即可达到抗生长效果，同时使用泛 mTOR 抑制剂 Rapalink-1 可进一步增强抗生长效果。总之，我们的研究结果强调了 eIF4A1 在 HCC 中的致病相关性，并建议进一步评估基于 eIF4A 和 mTOR 抑制剂的药物组合在治疗这种侵袭性肿瘤方面的潜在用途。
配方条件对脂质纳米颗粒特性和 CRISPR RNP 基因敲除和校正功能传递的影响
摘要：CRISPR-Cas9 系统是一种新兴的治疗工具，具有纠正多种遗传疾病的潜力。然而，对于基因治疗应用，需要一种有效的运载工具，能够将 CRISPR-Cas9 成分运送到目标细胞群的细胞溶胶中。在本研究中，我们优化了脂质纳米颗粒 (LNP) 的配方条件，以运送现成的 CRISPR-Cas9 核糖核酸蛋白 (RNP)。复合过程中的缓冲液组成和相对 DOTAP 浓度因 LNP 封装内部生产的 Cas9 RNP 或 Cas9 RNP 与用于基因校正的额外模板 DNA 而不同。通过不对称流场流分馏 (AF4) 对 LNP 的尺寸、表面电荷和等离子体相互作用进行了表征。在荧光报告细胞系上对粒子进行了功能筛选，以进行基因敲除和基因校正。这揭示了 RNP 与柠檬酸盐缓冲液和 PBS 的不相容性。我们证明了用于基因敲除的 LNP 不一定需要 DOTAP，而用于基因校正的 LNP 仅在低浓度的 DOTAP 下才有效。AF4 研究还表明 LNP 与血浆相互作用，但保持稳定，而 HDR 模板似乎有利于 LNP 的稳定性。在最佳配方条件下，我们在纳摩尔浓度的 CRISPR-Cas9 RNP 下分别实现了高达 80% 和 20% 的基因敲除和基因校正效率。
鱼藤酮抑制腺病毒从内体运输到细胞核
无论人类腺病毒 (HAdV) 感染对健康人群的临床影响以及在免疫抑制患者的高发病率如何，目前仍无特定的治疗方法。在本研究中，我们筛选了 CM1407 COST Action 的化学库，其中包含 1,233 种天然产物，以鉴定限制 HAdV 感染的化合物。其中，我们鉴定出鱼藤醇酮，它是一种显著抑制 HAdV 感染的化合物。接下来，我们选择了四种与鱼藤醇酮结构相关的异黄酮类化合物（例如鱼藤酮、鱼藤素、小米酮和特弗罗辛），即鱼藤类化合物，以评估和体外表征它们对 HAdV 和人类巨细胞病毒 (HCMV) 的抗病毒活性。它们对 HAdV 的 IC 50 值范围从鱼藤酮的 0.0039 µM 到 tephrosin 的 0.07 µM，选择性指数范围从鱼藤酮的 164.1 到 deguelin 的 2,429.3。此外，在斑块测定中每种化合物获得的 IC 50 浓度的两倍下，HCMV 复制的抑制范围为 50% 到 92.1%。我们的结果表明，鱼藤酮、deguelin 和 tephrosin 的作用机制涉及 HAdV 复制周期的后期阶段。然而，鱼藤酮的抗病毒作用机制似乎涉及微管聚合的改变，从而阻止 HAdV 颗粒到达细胞的核膜。这些异黄酮类化合物在纳摩尔浓度下对 HAdV 表现出高抗病毒活性，可被视为开发新型广谱抗病毒药物的有力候选药物。
利用抗体药物靶向 CD44 变体 5...
摘要 ◥ 肝内胆管癌 (ICC) 是第二大最常见的原发性肝癌类型。ICC 是最致命的恶性肿瘤之一，迫切需要新的治疗方法。研究表明，CD44 变体亚型（而非 CD44 标准亚型）在 ICC 细胞中选择性表达，为开发基于抗体 - 药物偶联物 (ADC) 的靶向治疗策略提供了机会。在本研究中，我们观察到了 CD44 变体 5 (CD44v5) 在 ICC 肿瘤中的特异性表达。CD44v5 蛋白在大多数 ICC 肿瘤（155 个中的 103 个）的表面表达。开发了一种靶向 CD44v5 的 ADC，H1D8 - DC（H1D8 - 药物偶联物），它包含一种人源化抗 CD44v5 mAb，该 mAb 通过可裂解的缬氨酸 - 瓜氨酸连接体与微管抑制剂单甲基金雀花碱 E (MMAE) 偶联。H1D8 - DC 在细胞表面表达 CD44v5 的细胞中表现出有效的抗原结合和内化。由于 ICC 细胞中蛋白酶 B 的表达量很高，该药物优先在癌细胞中释放，而不是在正常细胞中释放，因此在皮摩尔浓度下诱导强效细胞毒性。体内研究表明，H1D8 - DC 对 CD44v5 阳性 ICC 细胞有效，并在患者来源的异种移植模型中诱导肿瘤消退，而未观察到显著的不良毒性。这些数据表明 CD44v5 是一种
通过药物抑制 DNA-PK 和 ATR 实现膀胱癌细胞的有效放射增敏
摘要：本研究旨在分析药物抑制 DNA 损伤反应 (DDR) 靶点 (DNA-PK 和 ATR) 对不同分子/组织学亚型膀胱癌细胞系放射增敏的影响。将 DNA-PK (AZD7648) 和 ATR (Ceralasertib) 抑制剂应用于 SCaBER、J82 和 VMCUB-1 膀胱癌细胞系，我们发现了电离辐射 (IR) 的致敏作用，即随着 IR 剂量的增加，每种药物的 IC 50 都会转移到较低的药物浓度。与此一致，药物暴露会延缓 IR 诱导的 DNA 损伤后的 DNA 修复，这可通过中性彗星试验观察到。Western blot 分析证实了所分析的膀胱癌细胞系中靶向 DDR 通路的特异性抑制，即药物阻断了 Ser2056 位点的 DNA-PK 磷酸化和 Ser317 位点的 ATR 下游介质 CHK1。有趣的是，克隆形成存活试验表明，DDR 抑制与 IR 联合具有细胞系依赖性协同作用。根据 Chou-Talalay 方法计算有和没有 IR 的联合指数 (CI) 值，证实了药物和 IR 剂量特异性协同 CI 值。因此，我们提供了功能性证据，表明 DNA-PK 和 ATR 抑制剂专门针对相应的 DDR 通路，在纳摩尔浓度下延缓 DNA 修复过程。这反过来又会导致强烈的放射增敏作用并损害膀胱癌细胞的存活率。
硫还原地杆菌在环境相关浓度下对半胱氨酸相关硫醇化合物的代谢周转
已知低分子量 (LMM) 硫醇化合物对各种生物体的许多生物过程都很重要，但 LMM 硫醇在厌氧菌中的研究不足。在这项工作中，我们研究了模型铁还原细菌 Geobacter sulphurreducens 对具有与半胱氨酸相关化学结构的纳摩尔浓度 LMM 硫醇的产生和周转。我们的结果表明，G. sulphurreducens 根据细胞生长状态和外部条件严格控制硫醇的产生、排泄和细胞内浓度。内源性半胱氨酸的产生和细胞输出与 Fe(II) 的细胞外供应相结合，这表明半胱氨酸排泄可能在细胞向铁蛋白的运输中发挥作用。添加过量的外源性半胱氨酸导致细胞将半胱氨酸快速大量地转化为青霉胺。添加同位素标记的半胱氨酸的实验证实，青霉胺是由半胱氨酸 C-3 原子二甲基化形成的，而不是通过对半胱氨酸暴露的间接代谢反应形成的。这是首次报道该化合物的从头代谢合成。青霉胺的形成随着外部暴露于半胱氨酸而增加，但该化合物并未在细胞内积累，这可能表明它是 G. 硫还原菌维持半胱氨酸稳态的代谢策略的一部分。我们的研究结果强调并扩展了严格厌氧菌中介导半胱氨酸样 LMM 硫醇稳态的过程。青霉胺的形成尤其值得注意，这种化合物值得在微生物代谢研究中引起更多关注。
基于机器学习的急性死亡率的预测
对化学物质的调节需要了解其对大量物种的毒理作用，这些物种传统上是通过体内测试获得的。最近为基于机器学习寻找替代方案的努力并没有集中于保证透明度，可比性和可重复性，这使得很难评估这些方法的优势和缺点。此外，还需要可比的基线表现。在这项研究中，我们在[Schür等人，《自然科学数据》，2023年提出的Adore“ T-F2F”挑战上训练了回归模型，以预测鱼类上有机化合物的LC50（致命浓度50），以LC50（致命浓度50）测量。我们训练了拉索，随机森林（RF），XGBOOST，高斯工艺（GP）回归模型，并发现了一系列稳定的方面，这些方面均稳定：（i）使用质量或摩尔浓度不会影响性能； （ii）性能仅微弱地取决于化学物质的分子代表，但（iii）强烈地依赖于数据的分解方式。总体而言，基于树的型号RF和XGBoost表现最好，我们能够预测log10转换的LC50，其根平方误差为0.90，这对应于原始LC50量表上的数量级。在本地一级，模型无法始终如一地准确地预测单个化学物质的毒性。对单个化学物质的预测主要受几种化学特性的影响，而分类特性未被模型充分捕获。我们讨论了这些挑战的技术和概念改进，以增强对环境危害评估的适用性。因此，这项工作展示了最先进的模型，并为监管整合的持续讨论做出了贡献。
基于机器学习的急性死亡率的预测
化学物质的调节需要了解其对大量目标物种的毒理作用。传统上，这些知识是通过体内测试获得的。最近为基于机器学习寻找替代方案的努力并没有集中于保证透明度，可比性和可重复性，这使得很难评估这些方法的优势和缺点。此外，还需要可比的基线表现。在这项研究中，我们在[Schür等人，《自然科学数据》，2023年提出的Adore“ T-F2F”挑战上训练了回归模型，以预测鱼类上有机化合物的LC50（致命浓度50），以LC50（致命浓度50）测量。我们训练了拉索，随机森林（RF），XGBOOST，高斯工艺（GP）回归模型，并发现了一系列稳定的方面，这些方面均稳定：（i）使用质量或摩尔浓度不会影响性能； （ii）性能仅微弱地取决于化学物质的表示方式，但（iii）强烈地取决于数据的分配方式。总体而言，基于树的型号RF和XGBoost表现最好，我们能够预测log10转换的LC50，其根平方误差为0.90，这对应于原始LC50量表上的数量级。在本地一级，模型无法准确预测单个化学物质的毒性。对单个化学物质的预测主要由几种化学性质，分类性状并未被模型充分捕获。因此，模型尚不适用于监管过程。尽管如此，这项工作有助于就如何将机器学习整合到监管过程中的持续讨论。
定量分析
影响溶解度的因素1。溶质的性质 - 离子比溶剂2。溶剂的性质 - 离子更可溶于极性水比非极性溶剂。3。温度变化，KNO 3，KCLO 3，AGNO 3，NANO 3在溶解水时吸收热量（Ca（OH）2释放在水中时。通过过滤确定物质的溶解度。溶质在特定温度下饱和溶剂的最大量的溶解度，在特定温度下以摩尔每dm³进行测量，因此，如果溶液是砂的溶液并用标准溶液与标准溶液中的过滤相关，则每个DM³的摩尔浓度也是溶解度。工作；溶液A为0.09摩尔HCl，通过在25°C下取25厘米的Na 2 Co 3的标准溶液获得溶液B，并用蒸馏水将其稀释至100厘米。25厘米的B完全用24.90厘米的A甲基橙作为指示。计算i。溶液B的浓度B在DM³II中的摩尔中。Na 2 Co 3在25°C下的溶解度，每dm³III。通过将饱和溶液的1dm³蒸发至干燥度获得的Na 2 Co 3的质量。解决方案；反应2HCl + Na 2 CO 3 2 NaCl + H 2 0 + CO 2摩尔比的等式：碱= 2：1 cava = Na Cbcb Nb cb = Cava NB VBNB CB = 0.090×0.02490×0.02490×1 0.025×2 = 0.0405moldm-- = 0.0405moldm-in = 0.0405moldm-ins v1 morc. 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25c 25cin of v1 mor v1 mor v1 mor v1 0.045molfm-³c1v1= C2V2
石墨烯纳米复合材料用于生物系统中一氧化氮的实时电化学感测
一氧化氮（NO）信号传导在哺乳动物生理学中几乎影响每个器官功能，最著名的是在心血管体内稳态，炎症和神经系统调节中的许多关键作用。因此，进行实时和连续测量的能力是了解健康和疾病中基本生物学的先决条件研究工具。尽管在NO的电化学感知中取得了很大的成功，但在培养的细胞和体内，挑战仍在优化快速和高度敏感的检测，而不会受到其他物种干扰。实现这些目标取决于电极材料的选择和电极表面的修饰，而石墨烯纳米结构最近据报道增强了NO的电催化检测。由于其单原子厚度，高比表面积和最高的电子迁移率引起的，即使在亚纳摩尔浓度下，也具有前所未有的敏感性和特异性的电化学感应NO的有望。通过超分子相互作用（包括P - P堆叠和骨膜相互作用）将石墨烯的非共价官能化，促进了其他高电解材料和石墨烯上其他高电解材料和血红素生物分子的成功固定，同时促进了石墨烯的结构完整性和形态的石墨烯材料的结构完整性和形态。此类纳米复合材料已通过生理相关条件在高度敏感和特定的NO中进行了优化。在这篇综述中，我们通过反映生物学系统中NO的实时检测的材料和工程的最新发展，研究了这些基于石墨烯的电解质化学传感器的构建块，包括对石墨烯上不同电解材料和生物分子的结合以及传感机制。