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晚期胃癌的新型 HER2 靶向治疗方法：另一次范式转变？
摘要：大约 15-20% 的胃腺癌 (GC) 患者存在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达和/或扩增。2010 年，具有里程碑意义的 ToGA 试验将曲妥珠单抗联合化疗确立为 HER2 阳性晚期 GC 患者的一线标准治疗。然而，随后针对该情况的 HER2 靶向治疗研究未能达到其主要终点，而且并非所有 HER2 阳性 GC 患者都能从靶向治疗中受益。最近，人们研究了新的 HER2 靶向治疗方法，包括曲妥珠单抗德鲁替康 (T-Dxd)；根据 DESTINY- Gastric01 研究结果，T-Dxd 于 2021 年 1 月 15 日首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗之前接受过曲妥珠单抗治疗方案的不可切除、局部晚期或转移性胃癌成人患者。在本综述中，我们讨论了目前针对晚期胃癌的 HER2 靶向治疗，主要关注新兴治疗方法和未来的研究方向。
2022 CSCO BC 指南“抗 HER2 TKI 后”时代治疗策略思考
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇方案不适合作为一线治疗，考虑到药物的可及性和疗效、患者的经济负担以及治疗的便捷性，尤其是在新冠肺炎疫情期间，大多数医生选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+卡培他滨的双联口服方案。此前拉帕替尼一直是TKI的主要选择（2-4），但吡咯替尼被证明疗效明显优于拉帕替尼（5-9），并于2019年被列入中国医保。2020年起，吡咯替尼联合卡培他滨被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南作为曲妥珠单抗失败患者的I级（1A类证据）推荐（10），并在《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊治专家共识[2021]》中作为首选方案（11）。人表皮生长因子受体2（HER2）-TKI是我国mBC的二线抗HER2治疗方案，与国外指南和临床实践不同。抗体药物偶联物 (ADC) 曲妥珠单抗美坦辛 (T-DM1) 作为二线抗 HER2 治疗被最近的 NCCN (12)、ASCO (13) 和 ABC6 (14) 指南推荐，但由于缺乏可及性和高昂的费用不在医疗保险范围内，导致中国患者使用 T-DM1 作为二线抗 HER2 药物的概率很低 (15)。随着越来越多的患者接受抗 HER2 TKI 治疗，TKI 失败后的后续靶向治疗、首选方案以及如何优化治疗方案成为了一个问题。缺乏来自高质量随机对照临床试验的证据，但在临床实践中这些患者需要接受治疗。CSCO BC 指南 2022 首次描述了 HER2 阳性晚期 BC 中 TKI 治疗失败的情况，该指南基于现有的临床试验数据、真实世界研究数据和 HER2 阳性 mBC 专家意见。建议决策应基于之前的治疗。尚无 I 级推荐，II 级选项包括：（I）抗 HER2 ADC [如曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)、T-DM1]（2A 证据）；（II）帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗联合其他（非紫杉烷类）化疗（2A 证据）；（III）换用另一种 TKI 联合化疗（2A 证据）；（IV）进入严格设计的临床试验（16）。根据现有证据，抗 HER2 ADC 是 TKI 失败后的首选治疗。由于其优越的疗效，T-DXd 在 2022 年的 NCCN、ASCO 和 ABC6 指南中一致被推荐为最佳 ADC。
抗癌药物综述
1.1. 卫生部药物咨询委员会（“委员会”）考虑了针对 HER2 靶向疗法（帕妥珠单抗、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗固定剂量皮下注射、曲妥珠单抗 emtansine 和 tucatinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌的技术评估所提交的证据。医疗效果机构 (ACE) 咨询了公共医疗机构的临床专家，进行了评估。所有药物的已发表临床和经济证据均根据其注册适应症进行考虑。卫生部肿瘤药物小组委员会 (ODS) 还获得了额外的专家意见，该小组委员会协助 ACE 确定正在评估的药物的临床价值，并根据现有的临床证据就这些药物的适当和有效使用提供临床建议。1.2. 根据当地临床专家和 ODS 成员的建议，目前没有临床需要评估此适应症，因此将 neratinib 用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗不在评估范围内。
抗癌药物综述
1.1. 卫生部药物咨询委员会（“委员会”）考虑了针对 HER2 靶向疗法（帕妥珠单抗、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗固定剂量皮下注射、曲妥珠单抗 emtansine 和 tucatinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌的技术评估所提交的证据。医疗效果机构 (ACE) 咨询了公共医疗机构的临床专家，进行了评估。所有药物的已发表临床和经济证据均根据其注册适应症进行考虑。卫生部肿瘤药物小组委员会 (ODS) 还获得了额外的专家意见，该小组委员会协助 ACE 确定正在评估的药物的临床价值，并根据现有的临床证据就这些药物的适当和有效使用提供临床建议。1.2. 根据当地临床专家和 ODS 成员的建议，目前没有临床需要评估此适应症，因此将 neratinib 用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗不在评估范围内。
HER2 PET作为指导曲妥珠单抗Deruxtecan在乳腺癌患者中使用的预测生物标志物的临床潜力
癌蛋白 - 靶向宠物示踪剂，并评估其转化能力用于非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者的KRAS G12C突变非侵入性成像。方法：[18 f] PfPMD是根据AMG510（Sotorasib）合成的，通过将聚乙二醇链连接到喹唑啉酮结构中。通过细胞摄取，内在化和阻断（H358：KRAS G12C突变； A549：非KRAS G12C突变）研究，通过细胞摄取，内在化和阻断来检验[18 F] PFPMD的结合选择性和成像潜力。招募了五名健康志愿者，以评估[18 F] PFPMD的安全性，生物分布和剂量测定法。随后，有或没有KRAS G12C突变的14例NSCLC或CRC患者进行了[18 F] PFPMD和[18 F] FDG PET/CT成像。测量了[18 f] pfpmd的肿瘤摄取的SUV最大，并在有KRAS G12C突变的患者中进行了比较。结果：[18 F] PFPMD以较高的放射化学产率，放射化学纯度和稳定性获得。蛋白质结合测定法显示[18 F] PFPMD选择性地结合了KRAS G12C蛋白。[18 F] PFPMD在H358中的摄取量明显高于A549，并且通过AMG510进行预处理（H358 vs. A549：3.22％6 0.28％vs. 2.50％vs. 2.50％6 0.25％6 0.25％，p，0.05; block：2.06％6 0.13％，0.13％，p，p，0.22％，pfpmd。在PET成像的承重小鼠中观察到了相似的结果（H358 vs. A549：3.93％6 0.24％vs. 2.47％6 0.26％注射剂量/G，P，0.01; Block：2.89％6 0.29％0.29％注射剂量/G; P，0.05）。全身有效剂量与[18 F] FDG的剂量相当。[18 f] pFPMD在人类中是安全的，主要由胆囊和肠道排出。[18 F] PFPMD在KRAS G12C突变肿瘤中的积累显着高于非KRAS G12C突变肿瘤（SUV最大：3.73 6 0.58 vs. 2.39 6 0.22，P，0.01）在NSCLC和CRC患者中。结论：[18 F] PFPMD是NSCLC和CRC患者中KRAS G12C突变状态无创筛查的安全且有前途的宠物示踪剂。
过表达乳房和胃癌
摘要：大多数接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌或胃癌患者，一种抗-Her2单克隆抗体，在开始治疗后一年内就对药物难治性。尽管曲妥珠单抗与Zumab的结合在治疗HER2过表达的癌症的治疗中产生了协同作用，而不是所有具有HER2过度表达的患者。为了改善曲妥珠单抗的临床益处，我们系统地研究了trastuzumab的类似物（cipterbin）的组合，其中包括多种小分子，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）和Vivo中的化学治疗剂。我们表明，pan -tkis-诱导的抗肿瘤效应与INETE -TAMAB在处理这两种类型的癌症方面，并在现有的TKI和抗-HER2抗-HER2单克隆抗体组合中添加化学治疗剂的策略，这些抑制作用可能是这些抑制作用的策略，从而将化学治疗剂添加到现有的TKI和抗-HER2单克体抗体组合中，从而促进了两种策略，从而使这些策略构成了两种策略，从而促进了两种策略。肿瘤。因此，针对肿瘤生长和生存至关重要的不同途径的组合疗法对于治疗转移性乳腺癌和胃癌可能是有效的。
曲妥珠单抗 Deruxtecan 对 HER2 表达实体瘤患者的疗效和安全性：DESTINY-PanTumor02 II 期试验的主要结果
结果 初步分析显示，267 名患者接受了 7 个肿瘤组的治疗：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌和其他肿瘤组。中位随访时间为 12.75 个月。所有患者的 ORR 为 37.1% (n = 99；[95% CI，31.3 至 43.2])，所有肿瘤组均有缓解；中位 DOR 为 11.3 个月 (95% CI，9.6 至 17.8)；中位 PFS 为 6.9 个月 (95% CI，5.6 至 8.0)；中位 OS 为 13.4 个月 (95% CI，11.9 至 15.5)。在中心 HER2 IHC 3 1 表达的患者中（n=75），ORR 为 61.3%（95% CI，49.4 至 72.4），中位 DOR 为 22.1 个月（95% CI，9.6 至未达到），中位 PFS 为 11.9 个月（95% CI，8.2 至 13.0），中位 OS 为 21.1 个月（95% CI，15.3 至 29.6）。40.8% 的患者出现 3 级以上药物相关不良事件；10.5% 的患者出现裁定的药物相关间质性肺病 (ILD)，其中 3 例死亡。
将 64Cu-DOTA-曲妥珠单抗 PET-CT 和 MRI 与数学建模相结合以预测 HER2 + 乳腺癌对新辅助治疗的反应
虽然存在针对人类表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2 +) 乳腺癌的靶向疗法，但 HER2 + 患者并不总是对疗法有反应。我们展示了利用生物物理数学模型预测两名 HER2 + 乳腺癌患者的肿瘤反应的结果，这两名患者采用相同的治疗方案治疗，但获得了不同的治疗结果。来自磁共振成像 (MRI) 和 64 Cu-DOTA-曲妥珠单抗正电子发射断层扫描 (PET) 的定量数据用于估计每个患者的肿瘤密度、灌注和 HER2 靶向抗体的分布。MRI 和 PET 数据是在治疗前收集的，后续 MRI 扫描是在治疗中期进行的。鉴于这些数据类型，我们将数据集对齐到公共图像空间以实现模型校准。一旦使用这些数据对模型进行参数化，我们就可以预测有无 HER2 靶向治疗的治疗反应。通过将靶向治疗纳入模型，得到的预测结果能够区分两种不同的患者反应，使两名患者之间的肿瘤体积变化差异增加 40% 以上。这项工作提供了一种概念验证策略，用于处理和整合 PET 和 MRI 模式，将其整合到预测性临床数学框架中，以提供针对特定患者的 HER2 + 治疗反应预测。
将曲妥珠单抗生物仿制药和 HER2 靶向疗法整合到 HER2 阳性乳腺癌管理中
1. 2019 年癌症事实与数据。美国癌症协会网站。cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2019/cancer-facts-and-figures-2019.pdf。2019 年出版。2020 年 1 月 30 日访问。2. Waks AG、Winer EP。乳腺癌治疗：综述。JAMA。2019；321(3):288-300。doi: 10.1001/ jama.2018.19323。3. NCCN 肿瘤学临床实践指南。乳腺癌，第 2 版。2020 年。美国国家综合癌症网络网站。 nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf 2020 年 2 月 5 日发布。2020 年 2 月 11 日访问。 4. Slamon DJ、Clark GM、Wong SG、Levin WJ、Ullrich A、McGuire WL。人类乳腺癌：复发和生存与 HER-2/neu 致癌基因扩增的相关性。科学。1987；235(4785)：177-182。doi：10.1126/science.3798106。 5. Moja L、Tagliabue L、Balduzzi S 等人。含曲妥珠单抗的早期乳腺癌治疗方案。Cochrane 数据库系统评价。2012(4)：CD006243。 doi: 10.1002/14651858.CD006243.pub2。6. Balduzzi S、Mantarro S、Guarneri V 等。含曲妥珠单抗的转移性乳腺癌治疗方案。Cochrane 数据库系统评价。2014；(6)：CD006242。doi: 10.1002/14651858.CD006242.pub2。