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World File Search System曲美替尼
表格 10-K 联合治疗公司
我们在美国营销和销售以下用于治疗 PAH 的商业疗法：Tyvaso DPI ®（曲前列尼）吸入粉剂 (Tyvaso DPI)；Tyvaso ®（曲前列尼）吸入溶液（雾化 Tyvaso），包括 Tyvaso 吸入系统；Remodulin ®（曲前列尼）注射剂 (Remodulin)；Orenitram ®（曲前列尼）缓释片 (Orenitram)；和 Adcirca ®（他达拉非）片剂 (Adcirca)。Tyvaso DPI 和雾化 Tyvaso 还被批准用于治疗与间质性肺病 (PH-ILD) 相关的肺动脉高压。在美国，我们营销和销售一种肿瘤产品 Unituxin ® (dinutuximab) 注射液 ( Unituxin )，该产品获准用于治疗高风险神经母细胞瘤，以及 Remunity ® 雷莫杜林泵 ( Remunity )。在美国以外，我们的收入来自雾化 Tyvaso、Remodulin 和 Unituxin 的销售。
病例报告：转移性肺腺癌患者 EML4::NTRK3 基因融合，恩曲替尼成功治疗
Comprehensive Assay v3 panel (Thermo Fisher Scientific) 如前所述 ( 4 )。鉴定出 EML4::NTRK3 基因融合（EML4 外显子 2-NTRK3 外显子 14），并通过荧光原位杂交 (FISH) 分析（使用 ZytoLight SPEC NTRK3 双色分离和 ZytoLight SPEC EML4 双色分离）（图 2B、C）和使用 panTRK 抗体 (Roche) 的免疫组织化学染色（图 2D）进行确认。对患者匹配的正常组织进行的相同 OCAv3 NGS 分析未检测到种系改变。基于这些发现，开始使用恩曲替尼。避免全脑放射治疗，因为患者没有神经系统症状，没有脑 MR 水肿的证据，脑病变的数量不支持使用立体定向放射外科治疗，并且文献数据表明恩曲替尼可以穿过血脑屏障。屏障。治疗开始后两个月进行的 PET 扫描（图 3）和脑部 MR 显示部分反应。治疗目前正在进行中。最近进行的脑部 MR 和 PET 扫描记录了完全的放射学消退。图 4 为患者临床病史的摘要。
双曲图扩散模型
扩散生成模型（DMS）在图像和图生成方面取得了有希望的结果。然而，现实世界图，例如社交网络，分子图和交通图，通常共享非欧国人拓扑和隐藏的层次结构。例如，图的度分布主要是幂律分布。当前的潜在扩散模型将层次数据嵌入到欧几里得空间中，从而导致扭曲并干扰建模分布。取而代之的是，由于其指数生长特性，已发现双曲线空间更适合捕获复杂的层次结构。In order to simulta- neously utilize the data generation capabilities of diffusion models and the ability of hyperbolic embeddings to extract la- tent hierarchical distributions, we propose a novel graph gen- eration method called, Hyperbolic Graph Diffusion Model (HGDM), which consists of an auto-encoder to encode nodes into successive hyperbolic embeddings, and a DM that oper- ates in the双曲线潜在空间。HGDM通过构造包含边缘信息的双曲线潜在节点空间来捕获Crucial图结构分布。的实验实验表明，HGDM在通用图和分子生成基准测试中获得了更好的表现，并且具有高度层次结构的图生成质量提高了48％。
解释“曲速行动”
• 8 月 11 日：美国卫生与公众服务部宣布拨款高达 15 亿美元，用于支持 Moderna 公司研究性候选疫苗的大规模生产和交付。根据协议条款，美国政府将拥有由此产生的 1 亿剂疫苗，并可选择购买更多疫苗。这种名为 mRNA-1273 的疫苗由 Moderna 公司和美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 的科学家共同开发。NIAID 继续支持该疫苗的开发，包括非临床研究和临床试验。此外，BARDA 还支持了该疫苗的 2/3 期临床试验、疫苗生产规模扩大和其他开发活动。3 期临床试验于 7 月 27 日开始，是美国政府资助的首个 COVID-19 疫苗 3 期临床试验。
药物：舍曲林
副作用可能包括疲倦，呕吐，腹泻，食欲不振，不安，颤抖和喘气。几乎没有数据可以就与其他药物的相互作用进行建议，但是与以下药物相互作用是禁忌的：塞莱吉林，阿司匹林，地西epam，氯米帕明，阿米替林，cimetriptyline，cimetetidine，cisapride，cisapride，scisapride，sciplopride，metoclopramide and Metoclopramide and Amitraz。在用舍曲林治疗后至少不应在6周内使用这些药物。某些跳蚤和tick领与舍曲林相互作用。告诉您的兽医，您的宠物在过去两周内是否戴了跳蚤或tick虫。与兽医讨论宠物的其他药物和补品。
靶向赖氨酸特异性去甲基化酶 1 可重新连接激酶网络并为白血病细胞提供激酶抑制剂治疗
大多数肿瘤类型要么对激酶抑制剂没有反应，要么产生耐药性，这通常是由于癌细胞更广泛的信号传导回路中存在补偿性促生存途径。在这里，我们发现，通过将激酶网络重塑为赋予药物敏感性的拓扑结构，可以克服培养的原代急性髓系白血病 (AML) 细胞对激酶抑制剂的内在耐药性。我们确定了几种染色质修饰酶的拮抗剂，这些拮抗剂使 AML 细胞系对激酶抑制剂敏感。其中，我们证实赖氨酸特异性脱甲基酶 (LSD1；也称为 KDM1A) 的抑制剂重新连接了 AML 细胞中的激酶信号，从而增加了激酶 MEK 的活性，并广泛抑制了其他激酶和反馈回路的活性。因此，AML 细胞系和大约一半的原代人类 AML 样本对 MEK 抑制剂曲美替尼具有敏感性。具有 KRAS 突变和 MEK 通路活性高的原代人类细胞对 LSD1 抑制剂和曲美替尼顺序治疗反应最好，而具有 NRAS 突变和 mTOR 活性高的原代人类细胞反应较差。总体而言，我们的研究揭示了 MEK 通路是 AML 中对 LSD1 抑制剂产生耐药性的机制，并展示了一种调节激酶网络回路以潜在克服对激酶抑制剂治疗耐药性的方法。
2022 CSCO BC 指南“抗 HER2 TKI 后”时代治疗策略思考
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇方案不适合作为一线治疗，考虑到药物的可及性和疗效、患者的经济负担以及治疗的便捷性，尤其是在新冠肺炎疫情期间，大多数医生选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+卡培他滨的双联口服方案。此前拉帕替尼一直是TKI的主要选择（2-4），但吡咯替尼被证明疗效明显优于拉帕替尼（5-9），并于2019年被列入中国医保。2020年起，吡咯替尼联合卡培他滨被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南作为曲妥珠单抗失败患者的I级（1A类证据）推荐（10），并在《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊治专家共识[2021]》中作为首选方案（11）。人表皮生长因子受体2（HER2）-TKI是我国mBC的二线抗HER2治疗方案，与国外指南和临床实践不同。抗体药物偶联物 (ADC) 曲妥珠单抗美坦辛 (T-DM1) 作为二线抗 HER2 治疗被最近的 NCCN (12)、ASCO (13) 和 ABC6 (14) 指南推荐，但由于缺乏可及性和高昂的费用不在医疗保险范围内，导致中国患者使用 T-DM1 作为二线抗 HER2 药物的概率很低 (15)。随着越来越多的患者接受抗 HER2 TKI 治疗，TKI 失败后的后续靶向治疗、首选方案以及如何优化治疗方案成为了一个问题。缺乏来自高质量随机对照临床试验的证据，但在临床实践中这些患者需要接受治疗。CSCO BC 指南 2022 首次描述了 HER2 阳性晚期 BC 中 TKI 治疗失败的情况，该指南基于现有的临床试验数据、真实世界研究数据和 HER2 阳性 mBC 专家意见。建议决策应基于之前的治疗。尚无 I 级推荐，II 级选项包括：（I）抗 HER2 ADC [如曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)、T-DM1]（2A 证据）；（II）帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗联合其他（非紫杉烷类）化疗（2A 证据）；（III）换用另一种 TKI 联合化疗（2A 证据）；（IV）进入严格设计的临床试验（16）。根据现有证据，抗 HER2 ADC 是 TKI 失败后的首选治疗。由于其优越的疗效，T-DXd 在 2022 年的 NCCN、ASCO 和 ABC6 指南中一致被推荐为最佳 ADC。