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最初发表于：艾米丽霍明顿；史密斯，加布里埃尔； Chortis，Vasileios； Liang，Raimunde；利普特，朱利安；斯坦哈（Steinhauer），桑贾（Sonja）； Landwehr，Laur
肾上腺皮质癌（ACC）是一种侵略性恶性肿瘤，治疗方案有限。类似polo样激酶1（PLK1）是一个有前途的药物靶标； PLK1抑制剂（PLK1I）已在固体癌症中进行了研究，并且在TP53突变的病例中更有效。我们评估了ACC样品中的PLK1表达以及两个PLK1I在具有不同遗传背景的ACC细胞系中的功效。PLK1蛋白表达，并与临床数据相关。The efficacy of rigosertib (RGS), targeting RAS/PI3K, CDKs and PLKs, and poloxin (Pol), specifically targeting the PLK1 polo-box domain, was tested in TP53 -mutated NCI-H295R, MUC-1, and CU-ACC2 cells and in TP53 wild-type CU-ACC1.确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。 PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。 高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。 NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。 在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。 100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。 Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。 Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。确定对增殖，凋亡和生存能力的影响。PLK1免疫染色在TP53突变的ACC样品与野生型中更强（P = 0.0017）。高PLK1表达与TP53突变与较短的无进展生存率相关（p = 0.041）。NCI-H295R在PLK1I的增殖中显示出时间和剂量依赖性降低（在100 nm RGS和30 µM POL时P <0.05）。在MUC-1中，观察到较不明显的降低（在1000 nm RGS和100 µM POL时P <0.05）。100 nm RGS在NCI-H295R中增加了凋亡（P <0.001），对MUC-1没有影响。Cu-ACC2凋亡仅在高浓度下（3000 nm RGS和100 µM POL）诱导，而在1000 nm RGS和30 µM POL下增殖降低。Cu-ACC1增殖降低，凋亡仅在100 µm Pol下增加。TP53被压缩的ACC细胞系比野生型Cu-ACC1表现出对PLK1I的反应更好。这些数据表明PLK1I可能是对ACC患者的一部分的有希望的有针对性治疗，并根据肿瘤遗传特征预先选择。
最初发表于：Mazzola, Guglielmo (2024)。从蒙特卡罗角度看化学和物理应用的量子计算。期刊 o
本期观点主要关注物理和化学领域中量子算法和蒙特卡罗方法之间的几个重叠部分。我们将分析将已建立的量子蒙特卡罗解决方案集成到量子算法中的挑战和可能性。这些包括精细的能量估计器、参数优化、实时和虚时动力学以及变分电路。相反，我们将回顾利用量子硬件加速统计经典模型中采样的新想法，并将其应用于物理、化学、优化和机器学习。本评论旨在让两个社区都能阅读，并旨在促进量子计算和蒙特卡罗方法交叉领域的进一步算法发展。本期观点中讨论的大多数作品都是在过去两年内出现的，表明人们对这一有前途的研究领域的兴趣正在迅速增长。
最初发表于：Jetzer, Tania；Studer, Luka；Bieri, Manuela；Greber, Urs；Hemmi, Silvio (2023)。B 类人工腺病毒
最初发表于：Jetzer, Tania；Studer, Luka；Bieri, Manuela；Greber, Urs；Hemmi, Silvio (2023)。B 和 C 类工程化人类腺病毒报告了早期、中早期和晚期病毒基因表达。《人类基因治疗》，34(23- 24):1230-1247。DOI：https://doi.org/10.1089/hum.2023.121
最初发表于：塔克，伊丽莎白·R；艾琳（Jiménez），艾琳（Irene）；陈，琳迪；贝里尼，安吉拉； Gorrini，Chiara；伊丽莎白的卡尔顿； Gao，Qiong; Che，Harve
摘要◥目的：在大约10％的新诊断的神经母细胞瘤和ALK Ampli-fim-1％ - 2％的病例中鉴定出碱性激活突变。洛拉替尼是第三代播种淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，很快将与诱导性化学疗法同时给予藻类常见神经母细胞瘤的儿童。但是，已经报道了对单药治疗的耐药性，并且迫切需要改善反应持续时间的疗法。我们研究了Lorla-tinib与化学疗法或MDM2抑制剂Idasanutlin的临床前组合，因为最近的数据表明，可以通过激活p53-MDM2途径来克服ALK抑制剂的耐药性。实验设计：我们在评估劳拉替尼与化学疗法或Idasanutlin之前比较了临床前模型中的不同ALK抑制剂。我们在体内开发了三重化疗（CAV：环磷酰胺，阿霉素和长春新碱）
最初发表于：Subochev，Pavel；斯莫利纳，叶卡捷琳娜；谢尔盖娃，叶卡捷琳娜；基里林，米哈伊尔；奥尔洛娃，安娜；仓吉娜，达莉亚；埃米亚诺夫，丹尼尔；
摘要：啮齿动物脑血管成像是光声学研究大脑活动和病理的热门应用之一。深层脑结构成像常常受到光传输和声学检测系统布置不合理所阻碍。在我们的工作中，我们重新审视了光声信号生成背后的物理原理，以便从理论上评估最佳激光波长，以超越光在高度散射和吸收的脑组织中扩散所造成的穿透障碍，对啮齿动物进行脑血管光声血管造影。我们开发了一个基于扩散近似的综合模型，使用与典型鼠脑非常相似的光学和声学参数来模拟光声信号生成。该模型揭示了可见光和近红外光谱中的三个特征波长范围，最适合对不同大小和深度的脑血管进行成像。数值模拟证实了理论结论，而体内成像实验进一步验证了准确分辨 0.7 至 7 毫米深度范围内脑血管的能力。
最初发表于：Saha, Aakash;阿兰特斯（Paul R）；许罗海恩 V； Narkhede，Yogesh B；吉内克，马丁；巴勒莫，朱莉娅（2020 年）。分子动力学
摘要：CRISPR-Cas12a 是一种基因组编辑系统，最近也被用于核酸检测，有望通过 DETECTR 技术诊断 SARS-CoV-2 冠状病毒。在这里，多微秒分子动力学的集合表征了允许 CRISPR-Cas12a 中进行核酸处理的关键动态决定因素。我们表明，DNA 结合会诱导 Cas12a 构象动力学的转换，从而激活外周 REC2 和 Nuc 结构域以使核酸能够裂解。模拟表明，Nuc 结构域的大振幅运动可能有利于系统向 DNA 裂解的构象激活。在这个过程中，REC 叶起着关键作用。因此，REC 和 Nuc 的联合动力学显示出引发 DNA 靶链向催化位点构象转变的趋势。最值得注意的是，REC2 区域和 Nuc 结构域的高度耦合动力学表明 REC2 可以充当 Nuc 功能的调节器，类似于之前在 CRISPR 相关核酸酶 Cas9 中的 HNH 结构域中观察到的情况。这些相互的结构域动力学可能对于 DNA 的非特异性结合至关重要，从而对于 DETECTR 技术的潜在机制功能至关重要。考虑到 REC 是系统特异性的关键决定因素，我们的发现为未来旨在表征其在 CRISPR-Cas12a 中的功能的生物物理研究提供了合理基础。总体而言，我们的成果推进了我们对 CRISPR-Cas12a 机制的理解，并为改进基因组编辑和病毒检测的新工程努力提供了依据。■ 简介
最初发表于：Marius的Tröndle； Popov，tzvetan； Dziemian，Sabine；尼古拉斯·兰格（Langer）（2022）。分解
抽象的童年和青春期是人类寿命的关键阶段，在该阶段发生了基础神经重组过程。大量文献研究了伴随神经生理学变化，重点是人类脑电图的最主要特征：α振荡。EEG信号处理中的最新发展表明，α功率的调用度量被各种因素混淆，并且需要将其分解为周期性和周期性组件，这代表了不同的潜在脑机制。因此，尚不清楚信号的每个部分在大脑成熟过程中如何变化。使用多变量的贝叶斯广义线性模型，我们检查了在最大的开放式儿科数据集中的α活性的大约和周期性参数（n = 2529，年龄5-22岁），并在对独立验证样本（n = 369岁，年龄22岁，6-22岁）的预先检查的分析中对这些发现进行了补充。首先，复制了文献良好的年龄与年龄相关的降低。但是，在控制上的信号成分时，我们的发现为大道调节的α功率增加了与年龄相关的增加的证据。如前所述，相对α功率也显示出成熟的增加，但表明在周期性α功率和脑成熟度之间存在基本关系。随着年龄的增长，特性截距和斜率下降，并且与总α功率高度相关。因此，需要重新考虑对总α功率的年龄相关变化的早期解释，因为消除了主动突触而不是与上型间隔间的减少联系。相反，对扩散张量成像数据的分析表明，在丘脑皮层连接性的增加有关，其成熟度调整后的α功率的成熟增加与增加有关。从功能上讲，我们的结果表明，丘脑对皮质α功率的控制增加与大脑成熟过程中的提高性能有关。
最初发表于：分离器，Violetta； Jarzabkowski，宝拉； Seidl，David（2023）。中层管理人员在公开s
摘要在本文中，我们研究了中层管理人员在参与策略过程中作为战略家的主题地位的斗争。基于对公司进行开放战略过程的纵向案例研究，我们展示了在制定新战略中更广泛地包含前线员工，这会破坏中层管理人员的传统主题。基于这些发现，我们开发了一个过程模型，描述了中间管理人员在面对员工范围内保持其主题位置的屈服动态。通过这些发现，我们通过促进了我们对员工参与对中层管理人员作为战略家的主题的影响的理解及其收回其主题地位的不同方式，从而为中层管理人员的文献做出了贡献。我们还通过揭示了对传统战略参与者的影响以及通过解释参与的过程动态的启示，从而向有关开放战略的文献贡献。
最初发表于：Kline, Cassie；Jain, Payal；Kilburn, Lindsay；Bonner, Erin R；Gupta, Nalin；Crawford, John R；Banerjee, Anu；Packer, Roger J；
摘要 ◥ 目的：PNOC003 是一项针对新诊断为弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG) 的儿童和年轻人的多中心精准医学试验。患者和方法：患者 (3 – 25 岁) 入选依据是影像学检查符合 DIPG。收集活检组织进行全外显子组和 mRNA 测序。放射治疗 (RT) 后，根据分子肿瘤委员会的建议，患者被分配最多四种 FDA 批准的药物。纵向测量 H3K27M 突变型循环肿瘤 DNA (ctDNA)。使用全基因组测序和 DNA 甲基化分析来表征肿瘤组织和匹配的原代细胞系。在适用的情况下，在来自儿童脑肿瘤网络 (CBTN) 的独立队列中验证结果。结果：在入选的 38 名患者中，有 28 名患者 (中位数年龄 6 岁，10 名女性) 接受了分子肿瘤委员会的审查。其中 19
最初发表于：Amweg, Austeja；Tusup, Marina；Cheng, Phil；Picardi, Ernesto；Dummer, Reinhard；Levesque, Mitchell P；French, Lars E；Guenova
摘要 RNA 编辑是指在转录后和核糖体翻译之前发生的非瞬时 RNA 修饰。RNA 编辑在癌细胞中比在未转化细胞中更广泛，并且与各种癌症组织的肿瘤形成有关。然而，RNA 编辑也可以产生新抗原，使肿瘤细胞暴露于宿主的免疫监视。目前，黑色素瘤中的全局 RNA 编辑及其与临床结果的相关性仍未得到很好的表征。本研究比较了黑色素瘤患者（无转移生存期短或长）、免疫和靶向治疗后复发或未复发的患者以及携带 BRAF 或 NRAS 突变的肿瘤）的肿瘤细胞系中的 RNA 编辑和基因表达。总体而言，我们的结果表明 NTRK 基因表达可以作为对 BRAF 和 MEK 抑制的抗性的标志，并为作为潜在生物标志物的候选基因提供了一些见解。此外，这项研究还发现，Alu 区域和非重复区域中腺苷到肌苷的编辑有所增加，包括靶向治疗期间复发肿瘤样本中 MOK 和 DZIP3 基因的过度编辑以及 NRAS 突变黑色素瘤细胞中 ZBTB11 基因的过度编辑。因此，RNA 编辑可能是一种有前途的工具，可用于识别预测标记、肿瘤新抗原和可靶向通路，从而有助于预防免疫或靶向治疗期间的复发。