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治疗朊病毒病的二价 siRNA
药物降低 PrP 表达对动物模型中的朊病毒病有效，目前正在进行临床测试。将 PrP 降低 50% 可延长感染朊病毒的小鼠的生存时间和健康寿命，但不能防止症状出现或阻止疾病进展。其他候选药物应寻求将 PrP 表达降低到更低的水平。二价 siRNA 是一种新型寡核苷酸药物模式，在临床前模型中具有良好的效力、耐用性和生物分布数据，这激励我们在这项技术中寻找治疗朊病毒病的新药物候选物。在这里，我们首先确定一种针对小鼠 PrP 基因的工具化合物，并确定降低 PrP 的二价 siRNA 在感染朊病毒的小鼠中的功效。然后，我们引入了含有人类 PrP 基因完整非编码序列的人源化转基因小鼠系作为识别人类序列靶向药物的工具。我们鉴定出一种针对人类 PrP 基因的高效 siRNA 序列，并确定一种包含延伸核酸和与 RNA 靶标不匹配的 3′ 反义尾的化学支架可产生更佳的效力。我们提名降低 PrP 的二价 siRNA 2439-s4 作为人类朊病毒病的新候选药物。
针对 covid 疫苗诱发的朊病毒的可能治疗方法 - ...
摘要 许多 COVID-19“疫苗”被视为生物武器，已知具有引发朊病毒病的能力。朊病毒诱导剂已被广泛研究为潜在的生物武器，而秘密生物武器特工渗透到朊病毒研究领域。为了使朊病毒病诱导剂成为理想的生物武器，目标人群需要相信这种疾病无法治愈，而攻击者知道一种治疗方法/解毒剂，以便在发生“反击”时拯救自己的人口，即攻击者的人口暴露于生物武器。朊病毒领域的说法是，目前没有有效的治疗朊病毒病的方法。然而，在当前的 COVID-19 相关生物武器攻击中，虚假叙述是常态。作者进行了文献检索，以确定是否存在任何对 COVID“疫苗”诱发的朊病毒病的有效治疗方法，但这些方法对公众隐瞒了。作者认为可能存在几种这样的候选药物，需要探索它们在治疗 COVID“疫苗”诱发的朊病毒疾病中的用途。这些药物包括强力霉素和相关的米诺环素、奎纳克林和伊维菌素。本文的性质在很大程度上是推测性的，因为在当前的内战中使用了生物武器。许多人并不惊讶，在政府、医学、科学和制药行业工作的人故意试图造成伤害，同时假装帮助人类。人们只需阅读与摩萨德特工杰弗里·爱泼斯坦有关的一长串有影响力的人物名单，就能意识到当今世界的邪恶程度。
旨在增强朊病毒清除能力的创新非PrP靶向药物策略
摘要：朊病毒病是一组神经退行性疾病，其特征是错误折叠的朊病毒蛋白 (称为 PrP Sc ) 的积累。尽管细胞朊病毒蛋白 (PrP C ) 转化为 PrP Sc 的过程仍未完全了解，但迄今为止开发的大多数疗法都是基于阻断这一过程。在这里，我们提出了一种新的药物策略，旨在清除朊病毒，而无需与 PrP C 或 PrP Sc 直接相互作用。从最近发现的朊病毒病期间 SERPINA3/SerpinA3n 上调开始，我们已经确定了一种小分子，名为化合物 5 (ARN1468)，它可以抑制这些丝氨酸蛋白酶抑制剂的功能并有效减少慢性感染细胞中的朊病毒负荷。虽然这种化合物的生物利用度低，无法在感染朊病毒的小鼠中进行体内研究，但我们的策略已成为一种治疗朊病毒病的新颖有效的方法。 ■ 简介
针对核糖体蛋白质折叠活性的抗朊病毒药物可减少 PABPN1 聚集
HAL 是一个多学科开放存取档案库，用于存放和传播科学研究文献，无论这些文献是否已出版。这些文献可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
研究 CRISPR/Cas9 基因驱动产生可预防疾病的朊病毒基因等位基因
朊病毒病是一组致命的神经退行性疾病，包括影响鹿科动物且传染性极强的慢性消耗性疾病。鉴于慢性消耗性疾病在北美某些流行地区的患病率超过 30%，并且不能排除最终会传播给其他哺乳动物物种（可能包括人类），因此必须研究除通过狩猎和/或扑杀进行种群管理之外的新控制策略。朊病毒病依赖于 Prnp 基因编码的细胞朊病毒蛋白的翻译后转化为与疾病相关的构象；消除细胞朊病毒蛋白的表达（通常耐受性良好）可完全消除朊病毒病的易感性。受到笼养蚊子物种中基因驱动演示的启发，我们旨在测试基于 CRISPR/Cas9 的基因驱动机制是否原则上可以促进无效 Prnp 等位基因在哺乳动物种群中的传播。首先，我们表明，在 RK13 细胞中，Cas9 和 Prnp 定向向导 RNA 的瞬时共表达会在 Prnp 开放阅读框内产生插入/缺失，表明 Cas9 诱导的双链断裂已通过非同源末端连接进行修复。其次，我们通过 Cas9 诱导的切割后的同源定向修复将约 1.2 kb 的供体 DNA 序列整合到 N2a 细胞的 Prnp 开放阅读框中，并证实整合在大多数情况下都准确发生。第三，我们证明，将 Cas9/向导 RNA 核糖核蛋白复合物电穿孔到受精小鼠卵母细胞中，可产生具有各种 Prnp 开放阅读框中断的幼崽，并在这项研究中获得了新的 Prnp 基因缺失小鼠同源系。然而，在雄性生殖系中获得 Cas9 表达的技术挑战阻碍了在小鼠中实现完整的基因驱动机制。
通过 AAV 介导递送一种工程化的紧凑型表观遗传编辑器，实现全脑范围内的朊病毒蛋白沉默
结果：为了应对这些挑战，我们设计了一种紧凑的无酶表观遗传编辑器，称为 CHARM（偶联组蛋白尾，用于甲基转移酶的自抑制释放）。通过与组蛋白 H3 尾和非催化性 Dnmt3l 结构域直接融合，CHARM 能够募集和激活细胞内源性表达的 DNA 甲基转移酶，以甲基化靶基因。CHARM 可以独立于 KRAB 转录抑制结构域发挥作用，并与多种 DNA 结合方式兼容，包括 CRISPR-Cas、转录激活因子样效应物和锌指蛋白。锌指蛋白体积小，最多可容纳三个 DNA 靶向元件，并有额外的空间容纳调节元件，以赋予细胞类型特异性。当与靶向锌指结构域的朊病毒蛋白结合并通过 AAV 递送到小鼠大脑时，CHARM 会甲基化朊病毒基因启动子，并使全脑神经元朊病毒蛋白减少高达 80%，远远超过治疗效果所需的最低减少量。此外，我们开发了自我沉默 CHARM，它们在沉默靶标后会自主停用。这种方法暂时限制了 CHARM 表达，以避免因非分裂神经元中的慢性表达而导致的潜在抗原性和脱靶活性。
根据脑扩散 MRI 估计的朊病毒传播在散发性克雅氏病中具有亚型依赖性
摘要 散发性克雅氏病 (sCJD) 是一种传染性脑蛋白病。目前主要有五种临床病理亚型 (sCJD-MM(V)1、-MM(V)2C、-MV2K、-VV1 和 -VV2)。组织病理学证据表明，朊病毒聚集体和海绵状病变的定位因亚型而异。确定是否存在可检测成像异常的初始部位（震中）以及病变扩散的顺序将有助于疾病的早期诊断、患者分期、管理和临床试验招募。扩散磁共振成像 (MRI) 是检测海绵状变性最常用和最敏感的测试。本研究旨在使用弥散加权图像 (DWI) 在已知最大的经尸检证实的 sCJD 患者横断面数据集中首次在体内识别脑内亚型依赖性震中和病变传播。我们使用基于事件的建模（一种成熟的数据驱动技术）通过横断面 DWI 估计病变传播。1 名不知诊断的神经放射科医生对 594 名经尸检诊断的受试者（448 名 sCJD 患者）的 12 个大脑区域的 DWI 异常进行评分。我们使用基于事件的模型重建了五种纯亚型中病变传播的顺序。151 名患者的随访数据验证了估计的序列。结果表明，病变传播的中心和顺序是亚型特异性的。两种最常见的亚型（-MM1 和 -VV2）显示出相反的 DWI 异常出现顺序：分别从新皮质到皮质下区域，反之亦然。楔前叶也是 -MM2 和 -VV1 中最有可能的中心，尽管与 -MM1 不同，在扣带回和岛叶皮质中也检测到了早期异常信号。-MV2K 中复制了表征 -VV2 的病变传播尾部-喙部序列。这些数据驱动模型结合起来，提供了前所未有的动态洞察，可以洞察病理过程开始和传播时亚型特异性中心，这也可能增强早期诊断并实现 sCJD 的疾病分期。
PrPC 在结肠癌细胞癌症干细胞特性和耐药性中的作用
ALDH1A、Oct4 和 Nanog 等癌症干细胞标志物的表达可诱导癌细胞干性、增加转移并抑制癌细胞凋亡 (4)。此外，癌细胞的耐药性也是 CRC 治疗失败的原因。耐药性限制了化疗效果，并与 DNA 修复过程的改善和药物外排泵机制有关 (5, 6)。最近的研究表明，分子靶向疗法可能是治疗 CRC 的有效方法 (7-9)。因此，发现新的靶点和开发新的治疗方法对于 CRC 的治疗至关重要。细胞朊病毒蛋白 (PrP C ) 是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，在神经和其他组织中表达，调节多种细胞过程，如细胞死亡、存活、增殖和分化 (10, 11)。 PrP C 的错误折叠与神经退行性疾病有关，例如传染性海绵状脑病和朊病毒病（12）。越来越多的证据表明，PrP C 对多种癌症中癌细胞的增殖、转移和耐药性等功能有显著影响（13，14）。最近的一项研究表明，缺氧会增加 PrP C 的表达，而 PrP C 则会调节 CRC 细胞中的癌症干细胞标志物（15）。在胃癌患者中，PrP C 的表达与癌细胞侵袭和淋巴结转移之间的相关性也已被证实（16）。此外，PrP C /P-糖蛋白 (P-gp) 复合物的形成也会增加乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药性（17）。虽然目前已有许多关于朊病毒对癌细胞增殖、转移及耐药性影响的研究，但关于PrP C对CRC细胞中癌症干细胞标志物表达、迁移、侵袭及耐药性影响的研究尚不足。本研究主要探讨PrP C对肿瘤干细胞特性（如肿瘤球形成、癌症干细胞标志物表达）的影响，以及朊病毒蛋白对CRC细胞迁移、侵袭及耐药性的影响。
一种沉默基因的表观遗传编辑器
尽管近年来分子医学实践取得了巨大进步——反义寡核苷酸 (ASO) 疗法和首个基于 CRISPR 的疗法的获批就是明证——但神经退行性疾病，如朊病毒病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，仍然是一项艰巨的挑战。有毒蛋白质聚集与神经退行性疾病有关，这表明基因沉默是一种广泛适用的治疗策略。尽管 ASO 和基于 CRISPR 的沉默具有抑制致病蛋白表达的潜力，但努力尚未成功。在本期第 1421 页，Neumann 等人。( 1 ) 报道了一种新的表观遗传编辑器，可以抑制小鼠大脑中朊病毒蛋白 (PrP) 的表达，为治疗神经退行性疾病提供了一种新方法。
微生物学课程大纲 - 巴士拉
细胞壁、革兰氏染色、无细胞壁细菌、支原体、L 型细菌、抗酸细菌、细胞质膜、细胞质、类核、核糖体、内生孢子。5. 微生物代谢、糖酵解、代谢途径。6. 微生物生长 7. 微生物遗传学 8. 病毒（病毒体、类病毒、朊病毒）