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药物降低 PrP 表达对动物模型中的朊病毒病有效，目前正在进行临床测试。将 PrP 降低 50% 可延长感染朊病毒的小鼠的生存时间和健康寿命，但不能防止症状出现或阻止疾病进展。其他候选药物应寻求将 PrP 表达降低到更低的水平。二价 siRNA 是一种新型寡核苷酸药物模式，在临床前模型中具有良好的效力、耐用性和生物分布数据，这激励我们在这项技术中寻找治疗朊病毒病的新药物候选物。在这里，我们首先确定一种针对小鼠 PrP 基因的工具化合物，并确定降低 PrP 的二价 siRNA 在感染朊病毒的小鼠中的功效。然后，我们引入了含有人类 PrP 基因完整非编码序列的人源化转基因小鼠系作为识别人类序列靶向药物的工具。我们鉴定出一种针对人类 PrP 基因的高效 siRNA 序列，并确定一种包含延伸核酸和与 RNA 靶标不匹配的 3′ 反义尾的化学支架可产生更佳的效力。我们提名降低 PrP 的二价 siRNA 2439-s4 作为人类朊病毒病的新候选药物。
治疗朊病毒病的二价 siRNA
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