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World File Search System核小体
核小体呼吸促进了先锋转录因子
摘要：遗传信息的转移始于与DNA上特定位点结合的跨文字因子（TFS）。但在活细胞中，DNA主要被核小体覆盖。有蛋白质，称为先驱TF，可以有效地到达核小体隐藏的DNA位点，尽管不了解基本机制。使用最近提出的相互作用补偿机制的思想，我们开发了一个随机模型，用于核小体呼吸对DNA的目标搜索。发现，与没有呼吸的情况相比，核小体呼吸可以显着加速先锋TF的搜索。我们认为，这是相互作用补偿机制的结果，该机制使蛋白质可以通过外部DNA段进入内核小体区域。建议自然优化的先驱TFS利用核小体呼吸。所提出的理论图片为成功侵袭核小体埋藏基因提供了可能的微观解释。
人类Sirtuin 6-核小体复合体的冷冻EM结构
sirtuin 6（SIRT6）是一种多面蛋白脱乙酰基酶/脱酰基酶，也是小分子寿命和癌症的主要靶标。在染色质的背景下，SIRT6在核小体中去除组蛋白H3的乙酰基，但是其核小体底物偏好的分子基础尚不清楚。我们的冷冻 - 与核小体复合体中人类SIRT6的电子显微镜结构表明，SIRT6的催化结构域从核小体入门位点pries DNA pries DNA，并通过使用呼吸酶锚固的组蛋白酸性贴剂结合了组蛋白H3 N末端螺旋，而SIRT6 Zinc Zinc结合域则与SIRT6 Zinc 6 Zinc结合域结合。此外，SIRT6与组蛋白H2A的C末端尾巴形成抑制作用。该结构提供了有关SIRT6如何脱乙酰化H3 K9和H3 K56的见解。
DNA和核小体的联想记忆模型
引入了DNA和核小体的模型，目的是研究从单个碱基水平一直到高阶染色质结构的染色体。该模型被称为广泛可编辑的染色质模型（Wechrom），重现了双螺旋的复杂力学，包括其弯曲持久性长度和扭曲持久长度以及前者的温度依赖性。Wechrom Hamiltonian由链连接性，空间相互作用和相关记忆项组成，这些记忆项代表了所有剩余的相互作用，从而导致B-DNA的结构，动力学和机械性特征。讨论了该模型的几种应用，以证明其适用性。Wechrom用于研究圆形DNA在正和阴性超串联的主体中的行为。我们表明，它概括了底膜的形成和放松机械应力的结构缺陷。模型自发地表现出相对于正或负超串联的不对称行为，类似于实验中先前观察到的不对称行为。此外，我们表明，辅助记忆哈密顿量也能够再现核小体脱离部分DNA的自由能。Wechrom旨在模拟10nm纤维的连续可变机械性能，并且凭借其简单性，可以将其扩展到足以研究基因结构组合的分子系统。Wechrom在OpenMM仿真工具包中实现，可以免费使用。
核小体结构对CRIS/CAS9保真度的影响
群集定期间隔的短壁画重复序列（CRISPR）CAS系统是一种强大的工具，有可能在不久的将来成为疗法基因编辑器。cas9是最精心研究的CRISPR系统，已被证明存在限制其在治疗应用中使用的问题。染色质结构是CAS9靶向的已知影响因素，并且在靶向此类位置时，Cas9的效率存在差距。要在单个碱基对分辨率上量化chroMatin如何相对于裸露的不匹配靶标的非目标编辑来抑制目标基因编辑，我们开发了基因编辑器不匹配核小体内部核心体内（Gemini-Seq）。Gemini-Seq利用核小体序列的库来检查单个测定中整个核小体的所有焦油位置。Gemini-Seq的结果表明，核小体边缘上蛋白播音器 - 粘附基序（PAM）序列的位置驱动Cas9访问其目标序列的效率。在适当的情况下，与核小体内的靶向序列相比，裸露的错误靶标的CAS9具有更高的属性。总体而言，我们的结果表明，切入结构如何影响CAS9对潜在目标的确定性，并突出使用暴露的PAM靶向序列如何限制靶向基因编辑，并改善CAS9的效率和解决当前限制的考虑因素。
Chromwave：用深神经网络的转录因子与核小体之间的DNA编码竞争
转录因子（TFS）通过识别和结合特定的DNA序列来调节基因表达。有时，这些调节元件可能会被核小体遮住，从而使其无法访问TF结合。TFS和核小体之间DNA占用率的竞争以及相关的基因调节输出是基因组中编码的顺式调节信息的重要结果。但是，这些序列模式是微妙的，并且仍然难以解释。在这里，我们引入了Chromwave，这是一个深入学习模型，首次以显着的准确性来预测TF和核小体占用的竞争曲线。使用短片和长碎片MNase-seq数据训练的模型成功地学习了整个酵母基因组中TF和核小体占用的序列偏好。他们从区域概括了核小体驱逐
酵母 PHO5 启动子处核小体结构的有效动力学
摘要染色质动力学由重塑酶介导，在基因调控中起着至关重要的作用，正如在典型模型酿酒酵母 PHO5 启动子中建立的那样。然而，有效的核小体动力学，即启动子核小体配置的轨迹，仍然难以捉摸。在这里，我们通过整合已发表的单分子数据推断出这种动力学，这些数据捕获了从受抑制到完全活跃的 PHO5 启动子状态的多核小体配置，以及其他现有的组蛋白周转和新的染色质可及性数据。我们设计并系统地研究了一类新的“受调节的开关滑动”模型，模拟全局和局部核小体（解）组装和滑动。68,145 个模型中只有 7 个与所有数据吻合良好。所有七个模型都涉及滑动和 N-2 核小体的已知核心作用，但通过调节一个组装而不是解体过程来调节启动子状态转换。这与 PHO5 启动子先前观察结果的常见解释一致，但提出了挑战，并表明染色质通过结合竞争而开放。
核小体和染色质对 CRISPR-Cas12a DNA 靶向的抑制
基因组工程核酸酶必须接触染色质化的 DNA。在这里，我们研究了 AsCas12a 如何切割人类核小体和相浓缩核小体阵列内的 DNA。使用定量动力学方法，我们表明动态核小体解开调节靶标对 Cas12a 的可及性，并决定核小体抑制结合的两个步骤（PAM 识别和 R 环形成）的程度。通过降低 DNA 可弯曲性、添加组蛋白修饰或引入靶标近端 dCas9 来放松核小体内的 DNA 包裹，可将 DNA 切割率提高 10 倍以上。出乎意料的是，Cas12a 很容易切割染色质状、相分离的核小体阵列内的核小体间接头 DNA。由于相邻的核小体和染色质压缩，DNA 靶向仅减少了约 5 倍。这项研究解释了核小体中的靶向切割发生频率低于细胞中核小体耗尽的基因组区域内的脱靶切割的观察结果。我们得出结论，核小体解开调节 CRISPR-Cas 核酸酶的可及性，并提出增加核小体呼吸动力学将改善真核细胞中的 DNA 靶向性。