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World File Search System沉默
通过 AAV 介导递送一种工程化的紧凑型表观遗传编辑器，实现全脑范围内的朊病毒蛋白沉默
结果：为了应对这些挑战，我们设计了一种紧凑的无酶表观遗传编辑器，称为 CHARM（偶联组蛋白尾，用于甲基转移酶的自抑制释放）。通过与组蛋白 H3 尾和非催化性 Dnmt3l 结构域直接融合，CHARM 能够募集和激活细胞内源性表达的 DNA 甲基转移酶，以甲基化靶基因。CHARM 可以独立于 KRAB 转录抑制结构域发挥作用，并与多种 DNA 结合方式兼容，包括 CRISPR-Cas、转录激活因子样效应物和锌指蛋白。锌指蛋白体积小，最多可容纳三个 DNA 靶向元件，并有额外的空间容纳调节元件，以赋予细胞类型特异性。当与靶向锌指结构域的朊病毒蛋白结合并通过 AAV 递送到小鼠大脑时，CHARM 会甲基化朊病毒基因启动子，并使全脑神经元朊病毒蛋白减少高达 80%，远远超过治疗效果所需的最低减少量。此外，我们开发了自我沉默 CHARM，它们在沉默靶标后会自主停用。这种方法暂时限制了 CHARM 表达，以避免因非分裂神经元中的慢性表达而导致的潜在抗原性和脱靶活性。
一种沉默基因的表观遗传编辑器
尽管近年来分子医学实践取得了巨大进步——反义寡核苷酸 (ASO) 疗法和首个基于 CRISPR 的疗法的获批就是明证——但神经退行性疾病，如朊病毒病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，仍然是一项艰巨的挑战。有毒蛋白质聚集与神经退行性疾病有关，这表明基因沉默是一种广泛适用的治疗策略。尽管 ASO 和基于 CRISPR 的沉默具有抑制致病蛋白表达的潜力，但努力尚未成功。在本期第 1421 页，Neumann 等人。( 1 ) 报道了一种新的表观遗传编辑器，可以抑制小鼠大脑中朊病毒蛋白 (PrP) 的表达，为治疗神经退行性疾病提供了一种新方法。
病毒基因组的表观遗传沉默作为慢性乙型肝炎的疗法
RUO分析合并：•将评估新颖的测定法，以检测血液中直接的CCCDNA活性，并有助于临床疗效并定义成功。•随着数据的出现，必须讨论此MOA的NUC停止标准的决策。
镰状细胞疾病：非洲的沉默杀手
镰状细胞疾病（SCD）是一种遗传性血液疾病，改变了红细胞中的血红蛋白，从而通过我们的身体携带氧气。红细胞变得僵硬而粘，看起来像新月形或“镰状”形状，努力在血液中流畅地流动。封锁可能发生在体内的任何地方，带来各种健康问题。这些包括贫血，疲倦，手脚肿胀，中风的高风险，经常被称为疼痛危机，感染，发育迟缓的生长和视力问题。这也导致并发症，例如慢性疼痛和器官损伤。目前，骨髓移植是唯一的治疗方法。也可以有效地治疗症状。
“沉默的灭亡”广阔的牧场威胁气候，...
新闻稿从多个城市的禁运分发：2024年5月21日，星期二07:00 GMT / 08:00英国夏季时间 / 09:00 CEST / 15:00 ULAANBAATAR标准时间媒体媒体联系人：fragkkiska Megaloudi，fmegaloudi@fmegaloudi@unccd.int; press@unccd.int Xenya Scanlon , Chief of Communications, xscanlon@unccd.int Terry Collins , +1-416-878-8712 (m), tc@tca.tc The UNCCD Global Land Outlook Thematic Report on Rangelands and Pastoralists is available for preview online at https://bit.ly/4dv7ZPL Authors are available for advance interviews.他们还将在https://www.youtube.com/@theunccd上从Ulaanbaatar举行的报告发布会，2024年5月21日星期二07:00 GMT/08:00 UK UK夏季/09:00 Cest/15:00 Cest/15:00 ulaanbaatar标准时间（请确认ulaanbaatar标准时间，请在此处确认： ）。照片：https：//bit.ly/3uqu31m，视频：https：//bit.ly/3u8k9qi
口服RNAi用于蚊子中的基因沉默 弥合母亲培养皿中的差距 Xu，D.，Zhou，D.，Bum-erdene，K.，Bailey，B.J.，Sishtla，K.，Liu，S.，Wan，J.，Aryal，U.K. 通过ASD中的模仿学习熟练运动 评估温带森林的生长和气候灵敏度，以响应长期全水水酸化实验 使用横断范式增强维修... 与插管儿科患者相关的呼吸道病原体 中枢神经系统的嘌呤能受体
媒介蚊子传播各种医学上重要的致病病原体（疾病控制中心2021）。矢量控制是预防人类蚊子传播疾病的主要方法。然而，由于杀虫剂抗性的全球发病率不断增加，并担心化学农药对非目标生物的潜在负面影响，当前的蚊子控制方法达到了可持续性的局限性，需要开发和引入创新的矢量控制策略（AIRS和BartholoMay 2017，疾病控制疾病，对疾病控制20221）。蚊子基因组项目（Holt等人2002，Nene等。 2007）促进了蚊子生物学新方面的研究，包括医学上重要的艾园（登革热，Zika，chikungunya和黄热病载体）的功能性遗传研究，以及肛门（疟疾载体）人类疾病媒介（疾病控制中心2021）。 这些进步加剧了以基因为中心的新型载体控制策略的发展，导致研究的研究重点是鉴定潜在的基因靶向载体控制基因靶标，以及操纵蚊子基因在实验室中以及在现场中的作用的方法。 RNAi，促进实验室中蚊子基因的功能表征，2002，Nene等。2007）促进了蚊子生物学新方面的研究，包括医学上重要的艾园（登革热，Zika，chikungunya和黄热病载体）的功能性遗传研究，以及肛门（疟疾载体）人类疾病媒介（疾病控制中心2021）。这些进步加剧了以基因为中心的新型载体控制策略的发展，导致研究的研究重点是鉴定潜在的基因靶向载体控制基因靶标，以及操纵蚊子基因在实验室中以及在现场中的作用的方法。RNAi，促进实验室中蚊子基因的功能表征，
Sporothrix Schenckii GP70的沉默揭示了其对真菌粘附，毒力和宿主 - fungus相互作用的贡献
摘要：Sporothrix Schenckii是孢子形成的病因学药物之一，孢子形成是一种皮肤和皮下感染。与其他与其他相关的真菌一样，其细胞壁是一种分子支架，用于显示毒力因子，例如保护性色素，水解酶和粘附素。具有粘合特性的细胞壁蛋白已被报道，但仅鉴定并表征了其中的少数。 其中之一是GP70，这是一种大量的细胞壁蛋白，主要在酵母样细胞的表面上发现。 由于该蛋白质在3-羧基，顺式 - 摩酸环化酶的活性中也具有作用，并且其丰度在高毒性菌株中较低，因此其在Sporothrix - 主机相互作用中的作用尚不清楚。 在这里，产生了一组GP70溶的菌株，并进行了分子和表型表征。 结果表明，较高沉默水平的突变体显示，对层粘连蛋白和纤维蛋白原，酶活性的粘附量显着降低，以及细胞壁组成中的缺陷，其中包括降低甘露糖，鼠李糖和蛋白质含量，并伴随着β-1,3 -glucans的增量。 细胞壁n连接的聚糖含量显着降低。 这些菌株在与dectin-1-，TLR2-和TLR4依赖性刺激中与人外周血单核细胞相互作用时会诱导较差的TNFα和IL-6水平。 IL-1β和IL-10水平明显更高，并通过Dectin-1刺激。 在高度GP70溶剂中，人类粒细胞对嗜中性粒细胞细胞外陷阱的刺激增加。具有粘合特性的细胞壁蛋白已被报道，但仅鉴定并表征了其中的少数。其中之一是GP70，这是一种大量的细胞壁蛋白，主要在酵母样细胞的表面上发现。由于该蛋白质在3-羧基，顺式 - 摩酸环化酶的活性中也具有作用，并且其丰度在高毒性菌株中较低，因此其在Sporothrix - 主机相互作用中的作用尚不清楚。在这里，产生了一组GP70溶的菌株，并进行了分子和表型表征。结果表明，较高沉默水平的突变体显示，对层粘连蛋白和纤维蛋白原，酶活性的粘附量显着降低，以及细胞壁组成中的缺陷，其中包括降低甘露糖，鼠李糖和蛋白质含量，并伴随着β-1,3 -glucans的增量。细胞壁n连接的聚糖含量显着降低。这些菌株在与dectin-1-，TLR2-和TLR4依赖性刺激中与人外周血单核细胞相互作用时会诱导较差的TNFα和IL-6水平。IL-1β和IL-10水平明显更高，并通过Dectin-1刺激。在高度GP70溶剂中，人类粒细胞对嗜中性粒细胞细胞外陷阱的刺激增加。此外，这些突变体在无脊椎动物模型Galleria Mellonella中显示出毒力衰减。我们的结果表明，GP70是具有粘附素特性的多功能蛋白，是导致3-羧基-CIS-麦氨酸环酸酯环酸酯酸酯的活性，并且与S. schenckii - 主机相互作用相关。
Canfranc生物学平台：探索宇宙沉默中的生活
深处的实验室基础设施已广泛用于探索罕见事件，例如质子衰减，暗物质搜索或中微子相互作用，利用了它们的大型MUON液压减少。但是，只有很少的研究评估了低背景辐射环境对生物体的影响。以此目的，Canfranc地下实验室（LSC）于2021年推出了生物学平台，为批准的生物学实验提供了实验室空间。已经建立了两个相同的实验室（地下和表面），以在相同条件下复制生物学实验，主要区别是宇宙辐射背景。使用LSC设施的访问协议包括每年两个打开的电话，并为执行实验程序分配了时间窗口，这导致了第一个批准并已经运行的实验。我们描述了Canfranc生物学平台的科学计划，该计划探讨了极端粒子，病毒感染，免疫系统，多细胞性，发育或衰老的宇宙沉默以及第一个实验结果。该平台还允许在没有辐射的情况下观察生命对微重力的反应，这是探索太空生命的关键条件。
植物 RNA 诱导的沉默复合物含有强 DNA 结合...
模型植物拟南芥编码10个AGO，根据氨基酸序列同源性可分为三组。属于第 1 组和第 2 组的 RISC 主要在细胞质中发挥作用，切割目标 RNA 或抑制蛋白质合成。属于第 1 组的 AGO1-RISC 在植物发育、分化和应激反应中起重要作用，而属于第 2 组的 AGO2-RISC 参与抗病毒反应。另一方面，属于第3组的RISC已知能与细胞核内合成的RNA结合，促进附近DNA的甲基化，并使转座子和非自身基因（具有转移能力的DNA）沉默（图1）。尽管我们对植物 RISC 功能的理解已经取得了进展，但每个 RISC 与哪些核酸序列紧密结合仍不清楚。在本研究中，立教大学理学院副教授岩川弘隆阐明了拟南芥三组 RISC 的核酸结合特性。首先，利用植物无细胞翻译系统（注4）合成AGO蛋白，并在其中添加小RNA，形成了属于第1组的AGO1-RISC、属于第2组的AGO2-RISC、以及属于第3组的AGO4-RISC、AGO6-RISC、AGO9-RISC。将纯化的RISC与和小RNA完全互补（形成碱基对）或部分序列错配（不形成碱基对）的单链RNA或DNA混合，利用被称为滤膜结合测定（注5）的生化技术定量分析结合亲和力（图2）。结果表明，与第1组和第2组相比，第3组RISC具有即使3'辅助区（注6）的互补性较低也能够结合（容忍错配）的特性（图3）。更有趣的是，我们发现在细胞质中发挥作用的第 1 组和第 2 组 RISC 与 RNA 紧密结合，而在细胞核中发挥作用的第 3 组 RISC 与 DNA 的结合比与 RNA 的结合更强（图 3）。这些结果表明，每组 RISC 都进化出了不同的靶标结合特性来发挥其独特的功能。这项研究不仅加深了我们对植物RNA沉默机制的理解，而且表明存在一种以前未知的机制，即真核RISC通过直接结合DNA发挥作用。此外，这些发现有望成为应用植物RISC创建基因表达控制技术的基础。 4. 期刊名称：核酸研究（在线版） 论文标题：植物 RISC 的进化枝特异性靶标识别机制 作者：岩川宏大 DOI 编号：10.1093/nar/gkae257 5. 研究项目 本研究得到了日本科学技术振兴机构的紧急研究支持计划（主要研究员：岩川宏大，项目编号：JPMJFR204O）、日本科学技术振兴机构的战略基础研究促进计划 PRESTO（主要研究员：岩川宏大，项目编号：JPMJPR18K2）以及文部科学省的青年科学家资助 A（主要研究员：岩川宏大，项目编号：16H06159）和基础研究 B（主要研究员：岩川宏大，项目编号： 23H02412)。 6. 研究内容相关咨询处 立教大学理学院生命科学系 副教授 岩川弘树 电话：03-3985-2687 邮箱：iwakawa[at]rikkyo.ac.jp ＜JST 项目相关咨询＞ 科学技术振兴机构 紧急研究推进部 东出隆伸 电话：03-5214-7276 邮箱：souhatsu-inquiry[at]jst.go.jp