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磷酸化 STAT3 (Tyr705) 作为三阴性乳腺癌匹莫齐特治疗反应的生物标志物
摘要 三阴性乳腺癌 (TNBC) 表现出侵袭性的临床病程、高度的转移潜能并且与较低的存活率有关。由于缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的表达，这种亚型对传统的靶向疗法没有反应。当前化疗药物相关的不良且有时危及生命的副作用促使人们开发更有针对性的治疗方案。信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 是一种与乳腺癌 (BCa) 进展有关的转录因子，靶向该因子已被证明是一种有效的体内和体外阻止癌症生长的方法。目前，尚无 FDA 批准用于 TNBC 的 STAT3 抑制剂。尽管 FDA 批准的抗精神病药物匹莫齐特被认为在几种癌症中起到 STAT3 抑制剂的作用，但它在该通路上的作用在 TNBC 中仍未得到探索。由于这种侵袭性癌症的异质性，无法对 TNBC 疗法应用“一刀切”的方法，我们假设 STAT3 可以作为指导匹莫齐特治疗的新型反应生物标志物。使用代表四种 TNBC 亚型（基底样 1、基底样 2、间质样、间质干细胞样）的人类细胞系，我们当前的报告表明匹莫齐特显著降低了它们的侵袭和迁移，这种效果是通过酪氨酸残基 705 (Tyr705) 上的 STAT3 磷酸化预测的。从机制上讲，匹莫齐特治疗导致的磷酸化 STAT3 (Tyr705) 抑制导致下游转录靶标（如基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 和波形蛋白）下调，这两者都与侵袭和迁移有关。识别对 TNBC 治疗反应的生物标志物是精准医疗领域的一个活跃研究领域，我们的研究结果提出磷酸化 STAT3 (Tyr705) 作为一种新的生物标志物来指导匹莫齐特治疗作为侵袭和迁移的抑制剂。
患者来源的非小细胞肺癌异种移植反映了复杂的肿瘤异质性
摘要 目的：患者来源的异种移植（PDX）模型在临床前和转化应用中显示出巨大的潜力，但它们与原发性肿瘤在表型、遗传和药效动力学异质性的一致性尚未得到充分研究。本研究旨在建立非小细胞肺癌（NSCLC）的PDX库，并进一步阐明它是否能保留患者肿瘤内和肿瘤间的异质性。方法：将75例手术切除的NSCLC标本植入免疫缺陷的NOD/SCID小鼠体内。在成功建立NSCLC PDX模型的基础上，我们采用苏木精和伊红染色和免疫组织化学染色比较了癌组织和PDX模型之间波形蛋白、Ki67、EGFR和PD-L1蛋白的表达。此外，我们检测了原发性肿瘤和PDX代之间的全基因表达谱。我们还对 17 个第一代异种移植瘤进行了全外显子组测序 (WES) 分析，以进一步评估 PDX 是否保留了患者的异质性。最后，使用紫杉醇、顺铂、阿霉素、阿替利珠单抗、阿法替尼和 AZD4547 评估 PDX 模型对标准治疗药物的反应。结果：成功开发了大量可连续移植的 NSCLC PDX 模型。PDX 异种移植瘤的组织学和病理免疫组织化学与患者的肿瘤样本一致。WES 和 RNA-seq 进一步证实 PDX 准确复制了原发性肿瘤的分子异质性。与临床患者相似，PDX 模型对标准治疗（包括化疗、靶向和免疫治疗）的反应不同。结论：我们建立的 NSCLC PDX 模型忠实地再现了分子、组织病理学和治疗特征以及相应的肿瘤异质性，为药物筛选、生物标志物发现和转化研究提供了临床相关平台。关键词 患者来源的异种移植 (PDX)；非小细胞肺癌 (NSCLC)；肿瘤异质性
心力衰竭，女性和心房颤动是人心房心肌病的主要驱动因素：Catch Me Consortium
方法和结果：我们检查了左心房（LA，n = 95）和右心房（RA，n = 76）的附属于欧洲接受心脏手术的患者。在小麦胚芽凝集素/CD31/波形蛋白染色后，进行了组织学ATCM特征的定量。通过多个线性回归模型确定AF，心力衰竭，性别和年龄对组织学特征的贡献。持续的AF与室内物理纤维化的增加有关（LA： +1.13±0.47μm，p = 0.038; RA： +0.94±0.38μm，p = 0.041），而总细胞外基质含量却没有。男性的心肌细胞较大（LA： +1.92±0.72μm，P <0.001），而女性则具有更多的内膜纤维化（LA： +0.99±0.56μm，P = 0.003）。Patients with heart failure showed more endomysial fibrosis (LA: +1.85±0.48 μ m, P <0.001) and extracellular matrix content (LA: +3.07±1.29%, P =0.016), and a higher capillary density (LA: +0.13±0.06, P =0.007) and size (LA: +0.46±0.22 μ m, P = 0.044）。Fuzzy k-means clustering of histological features identified 2 subtypes of atCM: 1 characterized by enhanced endomysial fibro- sis (LA: +3.17 μ m, P <0.001; RA: +2.86 μ m, P <0.001), extracellular matrix content (LA: +3.53%, P <0.001; RA: +6.40%, P <0.001) and成纤维细胞密度（LA： +4.38％，P <0.001），1以心肌细胞肥大为特征（LA：+1.16μm，P = 0.008； RA：+2.58μm，P <0.001）。患有纤维化ATCM的患者更频繁地女性（LA：优势比[OR]，1.33，P = 0.002; RA：OR，1.54，P = 0.004），持续的AF（LA：OR，1.22，P = 0.036）或心脏失败（LA：：：la：la：oy，1.62，p <0.001）。肥厚特征在男性中更为常见（la：OR = 1.33，p = 0.002; ra：or，1.54，p = 0.004）。