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来自生物信息学分析T
背景：腹膜后脂肪肉瘤（RLP）是一种罕见的恶性肿瘤，除了手术干预外没有有效治疗。识别新颖的治疗靶标和预后标记对于改善预后至关重要。成纤维细胞生长因子受体底物2（FRS2）位于染色体12q13-15上的MDM2附近，在脂肪肉瘤中具有生物学作用和预后价值，这仍然可以充分探索。方法：使用Bioinformatics工具用于使用公共数据库（例如GTEX，TCGA和CBIOPORTAL）分析各种恶性肿瘤的FRS2的差异表达。在肉瘤（SARC）中，临床病理学特征，预后结局，共表达的基因，肿瘤浸润的免疫细胞水平，免疫刺激剂，主要的组织相容性复合物（MHC）分子和免疫化学分子和免疫化学因素是从多个公共数据库中提取的。肿瘤标本，并通过免疫组织化学评估FRS2表达。结果：发现大多数癌症中发现FRS2被上调和扩增。GEPIA 2分析显示，跨癌症类型，尤其是肉瘤（SARC）的FRS2 mRNA表达显着差异。SARC中的FRS2表达较低与改善的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相关。FRS2可能会影响肿瘤免疫微环境，抑制免疫细胞浸润并促进免疫逃避。在我们的RLPS队列中，在58.53％（48/82）的病例中观察到FRS2过表达，并且与年龄相关（p = 0.009）。结论：FRS2可以作为潜在的预后生物标志物和治疗性癌基因靶标。高FRS2表达与较差的OS和DFS相关（分别为p = 0.049和p <0.001），多变量分析证实了FRS2是独立的预后因素。此外，FRS2可以在SARC中的免疫细胞浸润中发挥作用，并代表了癌症治疗的有希望的免疫治疗靶标。
2024; 15(3): 632-644. doi: 10.7150/jca.89581 研究论文探索头颈部鳞状细胞癌的预后免疫微环境相关基因
目的：头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 具有较高的局部和远处转移率。在肿瘤组织中，肿瘤细胞与肿瘤微环境 (TME) 之间的相互作用与癌症的发展和预后密切相关。因此，筛选 HNSCC 中的 TME 相关基因对于了解转移模式至关重要。方法：我们的研究主要依赖于一种名为使用表达数据估计恶性肿瘤中的基质和免疫细胞 (ESTIMATE) 的新算法。从 TCGA 数据库中获取外显子模型每百万映射片段的每千碱基片段 (FPKM) 数据和 HNSCC 临床数据，并确定 HNSCC 组织的纯度以及基质和免疫细胞浸润的特征。此外，根据免疫、基质和 ESTIMATE 评分筛选差异表达基因 (DEG)，并评估它们的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络和 ClueGO 功能。最后，确定了 HNSCC 中与免疫相关的 DEG 的表达谱。在高侵袭性口腔癌细胞系 (SCC-25、CAL-27 和 FaDu) 和口腔癌组织中验证了差异基因表达。结果：我们的分析发现免疫和 ESTIMATE 评分均与 HNSCC 的预后显着相关。此外，使用 Venn 算法进行交叉验证显示 433 个基因显着上调，394 个基因显着下调。所有 DEG 都与 ESTIMATE 和免疫评分相关。使用通路富集分析观察到细胞因子-细胞因子受体相互作用和趋化因子信号通路的富集。在分析了 PPI 网络的关键子网络后，我们初步筛选了 25 个基因。生存分析揭示了 CCR4、CXCR3、P2RY14、CCR2、CCR8 和 CCL19 与生存的关系以及它们与 HNSCC 中免疫浸润相关转移的关系。结论：使用 ESTIMATE 对基质和免疫细胞进行评分后，筛选了相关 TME 相关基因的表达谱，并确定了与生存相关的 DEG。这些 TME 相关基因标记物可作为 HNSCC 中的预后指标和指示转移性状的标记物，具有宝贵的实用性。
APC中的免疫景观和TP53与结肠腺癌中相关的肿瘤微环境：生物信息学分析
简介：APC和TP53是结肠腺癌（COAD）中最常规突变的两个基因，尤其是在进行性恶性肿瘤和抗肿瘤免疫反应中。当前的生物信息学分析研究结肠腺癌中的APC和TP53基因表达谱是生存的预后特征，尤其是集中在相关的免疫微环境上。方法：分别从癌症癌和正常组织样品的临床和遗传数据中获得了癌症基因组图集（TCGA）-COAD和基因型 - 组织表达（GTEX）在线数据库。通过单向方差分析测试在两组中分析了遗传差异表达。kaplan - 使用Meier存活曲线来估计总生存率（OS）。p <0.05在统计学上是显着的。通过Spearman的相关分析评估了免疫细胞募集与APC和TP53状态之间的链接数据库的基因表达互动分析数据库。结果：在66.74％和85.71％的454和755.71％的APC和TP53中，分别在结肠和直肠连接原位位点中的454例和7例TCGA-COAD患者，与GTEX组相比，较高的log2转录组每百万读物（318个样本中）和368样品中的318个样本）。生存曲线显示，高APC和TP53轮廓结肠的OS较差。结论：APC和TP53基因突变在结肠癌中占上风，并且与预后不良和最短生存期非常相关。Spearman对免疫细胞的分析表明，APC状态与T细胞CD4Þ，T细胞CD8Þ，NK细胞和巨噬细胞的结构之间存在很强的正相关性，并且状态与T细胞CD4Þ，T细胞CD8的状态与施用之间的正相关。浸润的T细胞CD4Þ，T细胞CD8，NK细胞和巨噬细胞填充结肠微环境，并调节肿瘤进步，免疫逃避和对标准化学疗法的敏感性的机制。需要更全面的研究来证明这些结果并将其变成新的治疗前景。
不可逆的电穿孔增强β-葡聚糖诱导的先天免疫，用于治疗胰腺导管腺癌
抽象背景胰腺癌（PC）是一个充满挑战的诊断，尚未受益于免疫肿瘤治疗的进步。不可逆的电穿孔（IRE）是一种非热消融的方法，用于治疗精选的局部可切除的不可切除的PC的患者，并增强了某些免疫疗法的作用。酵母衍生的颗粒β-葡聚糖会诱导训练有素的先天免疫，并成功减轻了鼠PC肿瘤负担。这项研究检验了以下假设：IRE可以增强β -Glucan在PC治疗中诱导训练的免疫力。方法β-葡萄糖训练的胰髓样细胞在暴露于消融和未灭绝的肿瘤调节培养基后的训练有素的反应和抗肿瘤功能。β -Glucan和IRE组合疗法在野生型和抹布 - / - 小鼠的原位鼠PC模型中测试。肿瘤免疫表型。与IRE结合使用以治疗PC。通过质量细胞仪评估IRE后PC服用口服β-葡聚糖患者的外周血。结果开发的肿瘤细胞引起了受过训练的训练反应，并增加了抗肿瘤功能。在体内，β-葡聚糖与IRE结合减少的局部和远处肿瘤负担延长了鼠的原位PC模型。这种组合增强了对PC肿瘤微环境的免疫细胞浸润，并增强了肿瘤浸润的髓样细胞的训练反应。这种双重疗法的抗肿瘤作用与适应性免疫反应无关。此外，口服的β-葡聚糖被确定为诱导鼠胰腺中训练有素的免疫力的替代途径，并与IRE结合使用了PC的长期生存。β -Glucan在体外治疗中还诱导了从接受治疗的PC患者获得的外周血单核细胞中受过训练的免疫力。最后，发现口服的β-葡聚糖会显着改变五名患有III期III期患者的外周血中的先天细胞景观。结论这些数据突出显示了在
髓样衍生的抑制细胞减弱抗肿瘤...
抽象的雄激素剥夺治疗（ADT）在治疗复发性前列腺癌方面至关重要，并且通常与外部束放射疗法（EBRT）结合使用局部疾病。然而，对于转移性cast割前列腺癌，EBRT通常仅用于姑息性环境，因为无法辐射所有疾病的部位。全身放射治疗优先照射癌细胞（称为放射性药物治疗或靶向放射性核素治疗（TRT））具有可观的好处，可证明可观的益处。在这里，我们探索了新型TRT（90 Y-NM600）的使用，特别是在鼠前列腺肿瘤模型中与ADT结合使用。方法6周大的雄性FVB小鼠与Myc-Cap肿瘤细胞皮下植入，并与ADT（Degarelix）结合使用单次静脉注射90 Y-NM600。通过流式细胞仪分析了给药的组合和施用序列对肿瘤生长的影响和浸润的免疫种群。血清以确定对细胞因子谱的治疗作用。在TRT（ADT→TRT）之前交付的ADT的结果与在TRT之后交付（TRT→ADT）相比，抗肿瘤反应和总生存率明显更大。在免疫缺陷型NRG小鼠中进行的研究未显示治疗序列的差异，表明是一种免疫学机制。髓样衍生的抑制细胞（MDSC）在TRT→ADT处理后显着积累在肿瘤中，并保留了免疫抑制功能。但是，在ADT→TRT组中，具有激活和记忆表型的CD4+和CD8+ T细胞更为普遍。GR1+MDSC的耗竭导致两种治疗序列后的抗肿瘤反应更大。趋化性测定表明，肿瘤细胞分泌的趋化因子募集了MDSC，尤其是CXCL1和CXCL2。使用选择性CXCR2拮抗剂Reparixin，当在用TRT→ADT处理的肿瘤小鼠中使用，进一步改善了抗肿瘤反应和总生存期。
原始文章跟踪受体激动剂TLYIST TLY12与PD-1抑制作用促进了PAN的免疫功能小鼠模型中的肿瘤回归
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）具有免疫抑制，抗凋亡的表型。tly012是卵形重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），这是一种用于慢性胰腺炎和全身性硬化症的孤儿药。先天免疫跟踪信号传导抑制癌症。我们假设免疫检查点抗PD-1抗体和TLY012的结合将在免疫功能抗性PDAC的小鼠中具有协同的抗肿瘤功效。PDAC肿瘤C57BL/6小鼠用10 mg/kg抗小鼠PD-1抗体治疗，每周两次两次，每周三次使用10 mg/kg Tly012，与单独使用两种药物相比，肿瘤生长和肿瘤的体积减少了70天（所有P <0.005）。b细胞激活因子（BAFF）促进PDAC肿瘤，在7天时通过双重治疗减少到44％的对照小鼠，并在3个月时降低。长期双重治疗显示促炎细胞因子干扰素γ的血浆水平最高（平均5.6次控制水平，p = 0.046），CCL5（平均14.1个控制水平，P = 0.048）和Interleu Kin-3（IL-3，平均71.1次控制水平，平均71.1次控制水平，P = 0.0053）。流式细胞仪显示出循环调节性T细胞减少，NK细胞增加以及双重治疗组肿瘤中CD8+ T细胞的较高比例的趋势。总而言之，抗PD-1和TLY012的组合阻止了免疫静态小鼠模型中PDAC的生长，同时增加了肿瘤浸润的CD8+ T细胞，降低了循环T调节细胞并改变了CCL5，CCL5，Interferon-Gamma和Il-3的ccl5和IL-3效应的循环plasma clasma cytokine。结合TLY012和抗小鼠PD-1会修饰免疫细胞和细胞因子水平，以诱导更具促进的燃料免疫环境，从而有助于降低PDAC肿瘤的生长。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似
t细胞受体工程针对FOXM1的治疗肺癌伊莎贝尔·佩雷斯·桑迪（Isabel Perez-sandi），张Zhang，Hui Nie，Peixin Jiang，Cassian Yee，Gr
背景：尽管取得成功，但检查点封锁免疫疗法已被证明在选定的肺癌患者人群中具有挑战性。这部分是由于发挥作用时广泛的肿瘤内异质性以及识别非肿瘤抗原的旁观者T细胞的渗透。最近的临床试验证明了使用大量未富含肿瘤浸润的淋巴细胞的过养细胞疗法的功效，但成功仍然有限。因此，需要新型的肿瘤抗原来进一步改善肺癌中细胞免疫疗法的成功。叉子盒M1（FOXM1）是在90％的肺癌中表达的转录因子，缺乏在脑组织中的表达，使其成为T细胞受体（TCR）工程的吸引力。有趣的是，FOXM1的上调与对酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的耐药性有关，强调了该靶标的另一种潜在的治疗应用。在这里，我们评估了FOXM1的免疫原性及其作为非小细胞肺癌中细胞治疗靶标的潜力。方法：分离抗原特异性T细胞，然后通过HLA匹配的健康供体PBMC的肽刺激扩展。然后，通过四聚体分选并进行单细胞TCR测序，以鉴定TCR的全长α和β链，将抗原特异性T细胞分离出来。TCR逆转录病毒设计为健康的供体PBMC，并通过Chromium-51释放（细胞毒性），ELISPOT（IFN-分泌）和ELISA（MIP-1分泌）评估功能。结果：在HLA-A*02：01（占美国人口的42％）上时，FOXM1（YLVPIQFPV）的表位是免疫原性的。该表位被证实是自然处理的，并使用H1975细胞进行了呈现。对细胞毒性的评估表明，TCR工程PBMC裂解了51％的H1975细胞，而H1975的H1975父母细胞仅为10％（p <0.0001）。通过ELISPOT评估的细胞因子评估表明，ELISA的IFN-r-斑点（P <0.05）和MIP-1分泌（P <0.05）显着增加。结论：我们的发现证实了在美国最普遍的HLA等位基因上呈现FOXM1的免疫原性，并支持TCR工程靶向FOXM1治疗肺癌的可行性。
生物信息学和实验见解：F2RL1 作为宫颈癌诊断和预后的关键生物标志物
宫颈癌（CCa）仍然是全球重大的公共卫生问题，早期诊断和治疗至关重要。此外，其发病机制背后的分子机制仍未完全阐明。F2RL1 与各种肿瘤密切相关。然而，它与 CCa 的关系尚不清楚。我们从 TCGA 数据库中访问了 309 名被诊断为 CCa 的患者的数据。Limma 包促进了差异表达分析以识别差异表达的 mRNA（DEmRNA）。通过 XIANTAO 数据库进行生存分析和 ROC 分析。通过 ImmPort 数据库分析将免疫相关基因与 F2RL1 相关基因一起识别。使用 GO、KEGG 和 GSEA 进行功能富集分析。我们收集了参与者的宫颈细胞和血清以检测 HPV 和 TCT，然后使用 qPCR 检查 F2RL1 mRNA 表达水平。我们还通过 WB 和 ELISA 技术验证了 F2RL1 蛋白的表达。我们的研究发现了一个有趣的现象：与正常组织相比，CCa 组织中 F2RL1 的表达水平明显升高，显示出不同病理类型之间存在有趣的差异。此外，高 F2RL1 表达与总生存期 (OS)、无进展间隔 (PFI)、无进展生存期 (PFS) 的降低有关。F2RL1 以 0.996 的 AUC 震撼了 ROC 分析。此外，F2RL1 表达水平对不同 N 阶段、病理组织类型、治疗状态和种族群体的 CCa 有显著影响，使我们能够开发出一个预测模型。此外，我们还确定了 43 个免疫相关基因。富集分析突出了它们与细胞运动和 T 细胞活化相关通路的关联。通过分析，我们发现 F2RL1 表达与大多数免疫细胞（特别是 TFH 和细胞毒性细胞）的浸润呈反比，这表明可能与 CCa 的免疫逃避有关。分子生物学实验也证实了F2RL1在宫颈脱落细胞和血清中的表达显著增加。本研究首次揭示了F2RL1在CCa中的预测和早期检测意义及其与免疫浸润的相关性。F2RL1与CCa的进展密切相关，可以作为CCa患者早期诊断和预后的生物标志物。
缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。