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心肌梗死早期启动 PCSK9 抑制可能对患者护理大有裨益
ODYSSEY OUTCOMES 试验发现，对于 1-12 个月前患有急性冠状动脉综合征 (ACS) 并接受前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂 alirocumab 治疗的患者，与安慰剂相比，因冠心病、心肌梗死、缺血性中风和不稳定性心绞痛而需要住院治疗的患者的死亡率显著降低 1 。随后的分析显示，随机接受 alirocumab 治疗的患者的全因死亡率也较低，有证据表明，死亡率益处一直持续到达到低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平至约 30 mg/ dL——这在新生儿的 LDL 胆固醇范围内，可以被认为是“正常的” 2,3 。该试验的一个局限性是 PCSK9 抑制剂未在出院前开始使用。这样的启动至少会导致患者初始适当处方增加，并导致更长期坚持这种疗法，因为在急性事件发生时开始的治疗往往会给患者留下更深刻的印象，即服药对于预防未来类似事件的重要性 4 。除了依从性问题之外，一个更有说服力的想法是，非常早期地开始使用 PCSK9 抑制剂可能会通过改变斑块脆弱性来改变 ACS 患者的预期临床轨迹。在本期的 EuroIntervention 中，Mehta 等人在文章中介绍的 EPIC STEMI 试验结果为早期启动强效 PCSK9 抑制的演变提供了重要一步 5 。在这项精心设计的机制试验中，共有 68 名接受直接经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者被随机分配接受 ali-rocumab 或假安慰剂（包括模拟注射、
除了他汀类药物，还有降低 LDL 胆固醇和心血管事件的新药理学靶点
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的主要可改变风险因素，其药物治疗仍是一个备受争议的问题，不仅在最合适的脂质水平治疗范围方面，而且在最佳策略和顺序方法（分步治疗与上游治疗）方面也存在争议。目前，血脂异常管理的治疗指南侧重于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的强度，根据患 ASCVD 的风险进行分层。除他汀类药物和依折麦布外，监管机构最近还批准了具有潜在创新作用机制的针对 LDL-C 的不同药物，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型调节剂（单克隆抗体，如 evolocumab 和 alirocumab；小干扰 RNA 分子，如 inclisiran）、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（bempedoic acid）、血管生成素样 3 抑制剂（evinacumab）和微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（lomitapide）。了解它们的药理学方面、效益-风险概况，包括对除降低 LDL-C 以外的硬性心血管终点的影响，以及从患者角度（例如依从性）的潜在优势（本循证审查的重点）对于各医学专业的从业者来说至关重要，以尽量减少治疗惰性并支持临床实践。© 2023 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) 开放获取的文章。
降低心血管风险的新型降脂药物：超越他汀类药物
他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的基石。然而，即使在最佳他汀类药物治疗下，仍然存在显著的残留 ASCVD 风险。因此，临床上对能够靶向低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和其他动脉粥样硬化致病颗粒的新型降脂药物的需求尚未得到满足。在过去十年中，已经开发了几种用于治疗血脂异常的药物。Inclisiran 是一种小干扰 RNA，可靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，其效果与 PCSK9 单克隆抗体相当。Bempedoic acid 是一种 ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂，对于他汀类药物不耐受患者来说是一种有价值的治疗选择。第一个选择性过氧化物酶体增殖激活受体 α 调节剂 Pemafibrate 在第 2 阶段试验中显示出良好的效益-风险平衡，但大型临床第 3 期试验 (PROMINENT) 最近因后期中期分析无效而停止。高剂量二十碳五烯酸乙酯是一种改良的二十碳五烯酸制剂，显示出心血管益处。Evinacumab 是一种血管生成素样 3 (ANGPTL3) 单克隆抗体，可降低难治性高胆固醇血症患者的血浆 LDL-C 水平。针对载脂蛋白 C3 (apoC3)、ANGPTL3 和脂蛋白 (a) 的新型反义寡核苷酸已显著降低其靶分子的水平，对相关的血脂异常有益。载脂蛋白 A1 (apoA1) 被认为是一种潜在的治疗方法，可以利用高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的动脉粥样硬化保护作用，但需要确凿的临床证据。在本综述中，我们讨论了这些除他汀类药物之外的新型降脂药物的作用方式和临床结果。
推荐管理快速参考指南
ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ACR，白蛋白-肌酐比；AKI，急性肾损伤；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；ARB，血管紧张素 II 受体阻滞剂；BP，血压；CAD，冠状动脉疾病；CCB，钙通道阻滞剂；CHF，充血性心力衰竭；CKD，慢性肾病；DRI，直接肾素抑制剂；eGFR，估计肾小球滤过率；GLP-1 RA，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂；HTN，高血压；ICC，心力衰竭；MBD，矿物性骨病；MI，心肌梗死；nsMRA，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂；NSAID，非甾体抗炎药；NYHA，纽约心脏协会；PPI，质子泵抑制剂； PCSK9i，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型抑制剂；RAS，肾素-血管紧张素系统；SBP，收缩压；SBP，收缩压；SGLT2，钠-葡萄糖共转运蛋白-2；T1D，1 型糖尿病；T2D，2 型糖尿病。1. 改编自：de Boer IH、Khunti K、Sadusky T 等人。CKD 中的糖尿病管理：ADA 和 KDIGO 的共识报告。糖尿病护理。2022 年 12 月 1 日；45(12):3075-3090。2. Blazek O、Bakris GL。降低心力衰竭风险和减缓糖尿病肾病进展的“治疗支柱”的演变。Am Heart J Plus。2022；19:100187。3. 改编自：KDIGO CKD 工作组。 KDIGO 2024 慢性肾脏病评估和管理临床实践指南。Kidney Int. 2024；105(4S):S117-S314。
PCSK9 抑制剂和治疗目标：基于审计的专科脂质诊所评估
摘要背景：最近欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会和 NICE 指南纳入了降低 LDL 胆固醇 (LDL-C) 治疗目标对心血管有益的试验证据。动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 和/或家族性高胆固醇血症 (FH) 的治疗目标是 LDL-C <1.4mmol/L、LDL-C <1.8mmol/L 和 LDL-C 降低≥50%。现实世界中，关于前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型抑制剂 (PCSK9is) 具有增强的 LDL-C 降低效果并达到这些目标的证据有限。目的：评估在 ASCVD 和/或 FH 中使用 PCSK9is ± 口服降脂疗法 (LLT) 是否达到指南规定的 LDL-C 目标。方法：使用回顾性病例记录审查处方 PCSK9is 的成年人进行基于临床的审计。在开始 PCSK9i 治疗之前和之后收集了匿名数据。标准为达到 LDL-C <1.8mmol/L、LDL-C <1.4mmol/L 和 LDL-C 降低 ≥50%。结果：确定了 55 名接受 PCSK9is（35% 单药治疗；中位治疗持续时间 1.5 年）的患者（平均年龄 60.8 岁）（ASCVD，n=50；FH，n=18）。LDL-C 降低 ≥ 50% 的目标实现率为 80%，LDL-C <1.8mmol/L 的目标实现率为 46%，LDL-C <1.4mmol/L 的目标实现率为 24%。与 1 个额外 LLT 或 PCSK9i 单药治疗相比，≥2 个额外 LLT 能更好地实现这些目标。结论：大多数 ASCVD 和/或 FH 患者使用 PCSK9is 实现了 LDL-C 降低≥50%。实现 LDL-C <1.8mmol/L 和 <1.4mmol/L 目标的人数较少。与 PCSK9i 单一疗法相比，PCSK9is 与其他 LLT 联合疗法实现目标的次数更多。实现推荐的脂质目标可能需要更多地使用 PCSK9i 联合疗法。
用于多重基因的多功能非病毒传递系统...
心血管疾病仍然是全球范围内导致死亡的主要原因，其中血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平高（或称高胆固醇血症）和血浆甘油三酯水平高（或称高脂血症）是风险的主要决定因素。[1,2] 降低胆固醇是一个有吸引力的治疗目标，LDL-C 降低 30-40% 与心血管疾病风险同时降低相关。[3] 他汀类药物是目前的标准治疗方法，由于不耐受和增加剂量的副作用，10-20% 的高危患者群体被忽视，这促使人们从遗传学角度寻找替代品。 [3,4] 当前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 的功能获得性突变被确定为常染色体显性高胆固醇血症的病因，导致患者的 LDL-C 水平升高和早期冠心病 (CHD) 时，人们发现了第一个心脏保护基因靶点。[5] PCSK9 的功能丧失序列变异导致 LDL-C 水平显著降低 (40%) 和 CHD 降低 88%。[6] PCSK9 是一种在肝脏中表达的 LDL 受体 (LDLR) 拮抗剂，因此过表达会导致 LDL 受体减少，并降低血浆中的 LDL-C 清除率。[7] 针对 PCSK9 的单克隆抗体被认为是解决他汀类药物尚未满足的重大需求的潜在解决方案。 [8] 然而，PCSK9 抗体（例如 alirocumab）在临床试验中表现出不良反应，包括注射部位反应、神经认知事件、眼科事件和抗药抗体产生。[9] 小干扰 RNA（siRNA），例如 inclisiran，已被开发用于提供与抗体疗法类似的心脏保护作用。[10] 虽然这些 siRNA 能够显著下调 PCSK9，但与这种基因操作方式相关的高脱靶效应仍然令人担忧。CRISPR/Cas9 介导的基因破坏为更高精度、更低频率的治疗提供了一种替代方案。[11]
开发用于治疗高脂血症的新型基因组编辑工具
基因组编辑是指修改生物体的 DNA 以改变其遗传信息。最有前途的基因组编辑工具之一是 CRISPR-Cas9，它代表成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和 CRISPR 相关蛋白 9 (Cas-9)。CRISPR-Cas9 允许科学家通过靶向特定基因并引入修饰来精确改变 DNA 序列 [ 1 , 2 ]。在高胆固醇血症的情况下，主要目标是靶向参与胆固醇代谢的基因，以降低血液中的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平。由于肝脏在脂蛋白颗粒的产生和清除中起着关键作用，因此基因组编辑策略经过优化以靶向肝细胞内的基因。例如，基于血清型 8 的腺相关病毒 (AAV) 载体对肝脏有特异性的趋向性，已在多项小鼠体细胞基因组编辑研究中用于 [3,4]。脂质纳米颗粒 (LNP) 也是 CRISPR-Cas9 编辑的运载载体，由于其能够与血清蛋白相互作用，可被肝细胞有效吸收 [5]。研究人员一直在探索利用基因组编辑开发新疗法，以替代现有疗法，包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型）抑制剂、烟酸、胆汁酸螯合剂、纤维酸盐和贝伐单抗酸 [6-9]。他汀类药物在 20 世纪 80 年代末首次用于治疗高胆固醇。第一个被批准用于临床的他汀类药物是 1987 年的洛伐他汀 (Mevacor)。洛伐他汀获批后，其他他汀类药物也相继被开发并用于治疗高胆固醇血症。一些常用的他汀类药物包括辛伐他汀 (Zocor)、阿托伐他汀 (Lipitor)、普伐他汀 (Pravachol) 和瑞舒伐他汀 (Crestor)。虽然他汀类药物被认为是安全有效的，但使用时会出现不同的副作用，包括肌肉疼痛和无力、胃肠道症状和肝酶异常，这导致了替代疗法或补充疗法的发展 [ 10 , 11 ]。依折麦布通常被认为是无法耐受他汀类药物或需要进一步降低 LDL 水平的个人的有效选择 [ 12 ]。这种药物通过减少胆固醇从血管中吸收而起作用。
基于 CRISPR 的基因编辑增强 LDLR 表达...
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常见的常染色体显性遗传病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 终生升高，导致早发性动脉粥样硬化和冠状动脉事件。约 85% 至 90% 经基因确诊的 FH 是由 LDLR 基因致病突变引起的，该基因的单倍体不足会导致 LDL-C 摄取降低 1,2 。目前可以使用他汀类药物和依折麦布等终生降脂药物，但有些患者往往无法耐受这些药物，无法达到理想的 LDL-C 水平 3 。一种较新的治疗方法是基于皮下注射单克隆抗体，这种抗体可以暂时抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，PCSK9 是一种促进 LDLR 溶酶体降解的蛋白质 4,5 。但这种方法作为单一疗法往往是不够的，因此需要与他汀类药物联合使用 6 。在这里，我们提出了一种新颖、直接且持久的治疗策略，通过基于 CRISPR 的基因编辑截断 LDLR 3' UTR 的一部分（其中包含负向调节 LDLR 表达的位点），以上调 LDLR 表达。在 HepG2 细胞系、FH 患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 和小鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中测试了编辑策略。通过 ddPCR 确认 3'UTR 的切除，并通过 qRT-PCR 量化 LDLR mRNA 水平。分别通过 Western Blot 和流式细胞术使用特异性抗体测定总 LDLR 水平和表面 LDLR 水平。最后，通过流式细胞术测量荧光标记的 LDL-C 的细胞摄入量来评估 3'UTR 切除对胆固醇摄取的影响。 HepG2 细胞中的切除效率约为 50%。与未经处理的细胞相比，切除的细胞显示 LDLR mRNA 水平上调 2 倍，表面 LDLR 增加 6 倍。3'UTR 切除导致 LDL-C 摄取增加 3 倍。患者来源的 LCL 显示出类似的结果，LDL-C 摄取增加 4 倍。此外，比较分析表明，我们的策略在增加 LDL-C 摄取方面优于 PCSK9 敲除 (KO) 和他汀类药物。这些发现支持我们基于 CRISPR 的基因编辑策略，即截断负责快速 LDLR mRNA 周转的区域以增强其表达并促进 LDL-C 摄取。这种独特的方法可能对多种高胆固醇血症相关疾病有用。