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World File Search System溶酶体
成功的造血干细胞移植...- Lirias
在2001年发现了LRBA（脂多糖 - 响应米色呈米色锚）基因[1]。它属于蛋白质的海滩家族，并被发现作为其他细胞内和透射brane蛋白的伴侣，可保护它们免受溶酶体降解[1-5]。双重有害变体破坏了LRBA蛋白的表达和/或功能，导致严重且常常威胁生命的免疫失调疾病，于2012年首次描述[6-8]。lrba在防止免疫调节蛋白CTLA4的溶酶体降解中起着CEN的作用，从而使其贩运到细胞表面。因此，由LRBA蛋白的表达或功能受损引起的中枢生理缺陷是在调节T（Treg）细胞表面上缺乏CTLA4表达，导致免疫失调[3]。LRBA缺乏症患者的疾病表现和严重程度的范围广泛，其特征是复发性感染，中肺疾病，炎症肠道疾病（IBD），细胞质症和自身免疫性。
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图2。外泌体的生物发生（A）和组成（B）。质膜内吞作用或内部萌芽会导致形成早期分类内体（ESE）。然后，ESE产生晚期分类内体（LSE），并通过LSE中的另一个内陷产生肺内囊泡（ILV）。在ILV积累后，LSE成熟到MVB中。 MVB与质膜的膜融合导致外泌体分泌到细胞外环境中。 MVB与溶酶体或自噬体融合后也可以降解[40，41]。 外泌体可以携带各种类型的生物分子，例如蛋白质，脂质，DNA，RNA和代谢物。 蛋白质，例如CD9，CD63，CD81，氟列蛋白-1和TSG 101，通常被用作外泌体的标记[42，43]。在ILV积累后，LSE成熟到MVB中。MVB与质膜的膜融合导致外泌体分泌到细胞外环境中。 MVB与溶酶体或自噬体融合后也可以降解[40，41]。 外泌体可以携带各种类型的生物分子，例如蛋白质，脂质，DNA，RNA和代谢物。 蛋白质，例如CD9，CD63，CD81，氟列蛋白-1和TSG 101，通常被用作外泌体的标记[42，43]。MVB与质膜的膜融合导致外泌体分泌到细胞外环境中。MVB与溶酶体或自噬体融合后也可以降解[40，41]。外泌体可以携带各种类型的生物分子，例如蛋白质，脂质，DNA，RNA和代谢物。蛋白质，例如CD9，CD63，CD81，氟列蛋白-1和TSG 101，通常被用作外泌体的标记[42，43]。
支原体牛颠覆自噬，以促进体外培养的牛乳腺上皮细胞中的细胞内复制
抽象的支原体物种是能够自我复制的最小原核生物。在体外感染模型中使用了哺乳动物细胞，支原体牛（M. bovis）和牛乳腺上皮细胞（BMEC）的支原体诱导的自噬。最初，细胞内牛乳杆菌被封闭在BMEC中的膜状结构中，如透射电子显微镜所看。在受感染的BMEC中，通过蛋白质印迹，RT-PCR和激光共聚焦显微镜证实了LC3II的增加，并在感染后1、3和6 h时确认自噬，并在6 hpi处峰值。然而，随后阻塞了牛肉菌诱导的自噬通量。p62降解。beclin1表达在12和24 hpi时降低。此外，自噬体成熟被Bovis颠覆。自噬体酸化。 LAMP-2a蛋白质水平的降低表明溶酶体受到感染的损害。相比之下，自噬（带雷帕霉素或HBSS）激活通过增加牛乳杆菌向溶酶体的递送，克服了牛肉杆菌诱导的吞噬型封锁，并同时降低了细胞内牛bovis的bovis重复。总而言之，尽管牛乳杆菌感染在BMEC中诱导了自噬，但随后抑制自噬 - 某些成熟的自噬通量受到了损害。因此，我们得出的结论是，牛乳杆菌颠覆了自噬以促进其在BMEC中的细胞内复制。这些发现是未来研究的动力，以进一步表征Bovis和哺乳动物宿主细胞之间的相互作用。关键字：支原体牛，牛乳腺上皮细胞，自噬，溶酶体，细胞内复制
HER2-LAMP 疫苗可有效转运至溶酶体内区室，并产生增强的多功能 T 细胞反应，从而诱导肿瘤完全消退
摘要背景免疫检查点阻断抗体的出现证明有效调动 T 细胞反应可导致转移性癌症的肿瘤消退，尽管这些反应是异质性的并且仅限于某些组织类型的癌症。为了增强这些反应，人们重新重视开发有效的癌症特异性疫苗，以刺激和引导 T 细胞免疫到重要的肿瘤靶点，例如在约 20% 的乳腺癌 (BC) 中表达的致癌基因人表皮生长因子受体 2 (HER2)。方法在我们的研究中，我们探索了通过使用溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP) 结构域来使用替代抗原运输来增强疫苗对 HER2 和其他模型抗原的功效，无论是在体外还是在体内研究中。结果我们发现在质粒疫苗中加入这个结构域可以有效地将抗原运输到内溶酶体区室，从而增强主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类呈递。此外，这还增强了抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的扩增/活化，并导致抗原特异性多功能 CD8+ T 细胞水平升高。值得注意的是，在转移性 HER2+ BC 的内源性模型中，接种 HER2-LAMP 疫苗的已建立肿瘤小鼠中约 30% 的肿瘤消退，而接种 HER2-WT 疫苗的小鼠中这一比例为 0%。这种治疗益处与活化 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润增强有关。结论这些数据证明了使用基于 LAMP 的溶酶体运输作为增强多功能抗原特异性 T 细胞产生的手段的潜力，从而改善使用癌症抗原疫苗的抗肿瘤治疗反应。
一个极化编码的光子到旋转界面
摘要。心力衰竭和骨骼肌弱是糖基因论11型的主要临床特征，这是由酸A-葡萄糖苷酶缺乏引起的溶酶体储存障碍。在我们的研究中，我们已经在大鼠心脏灌注灌注系统中调查了酸A-葡萄糖苷酶是否可以从血管系统中吸收到心脏病中。将大鼠心脏用含有含磷酸盐的甘露糖含有甘露糖的含酸A-葡萄糖苷酶灌注，从Bovine睾丸纯化时，获得了3至4倍的酶活性。灌注含有含有甘露糖的6-磷酸盐识别标记物的人胎盘酸A-葡萄糖酶没有这种作用。通过免疫印迹证明了牛睾丸酸A-葡萄糖苷酶在心脏组织中的存在。免疫细胞化学为摄取心肌细胞溶酶体的外源性酶提供了证据。讨论了这些发现与I1型糖原病中酶治疗的相关性。（Pe-Diatr Res 28：344-347，1990）
在常用的枯草芽孢杆菌染色体整合中的历史序列缺失
letctin是一个哺乳动物聚糖结合蛋白的家族，与众多细胞过程的调节剂有关，包括细胞迁移，凋亡和免疫调节。该家族的几个成员，例如Galectin-1，表现出细胞表面和细胞内功能。有趣的是，lectectin-1可以在内膜系统，核或细胞质以及细胞表面中找到。对细胞隔室之间的半流量运输（包括其非常规分泌和内在化过程）的机制知之甚少。在这里，我们确定了外源乳糖素1进入细胞的途径，并探索了其作为蛋白质和siRNA疗法的递送载体的能力。我们使用了以抗体 - 药物缀合物为模型的Galectin-1-Toxin结合物作为全基因组CRISPR筛查中的选择工具。我们发现Galectin-1以聚糖依赖性的方式与内体 - 溶酶体运输受体Tortilin相互作用，从而调节Galectin-1运输到溶酶体。此外，我们表明可以利用该途径来传递功能性siRNA。这项研究阐明了lectectin-1被细胞内在化的机制，并提出了通过lectectin-1偶联的细胞内药物递送的新策略。
与其他神经退行性疾病的比较
摘要：粘多糖糖（MPS）是由编码溶酶体酶突变引起的一组疾病，这些疾病催化了糖胺聚糖（GAG）降解的反应。结果，插科打s积聚在溶酶体中，损害了整个细胞和组织的正常功能。有14种类型的MPS/亚型，它们通过累积GAG的种类和非功能性溶酶体酶的类型进行区分。其中一些类型（MPS类型I和II，MPS III和MPS VII的严重形式）的特征是广泛的中枢神经系统疾病。这项工作的目的是使用转录组方法，与健康细胞相比，在神经性MPS类型的神经性细胞类型中，其表达水平发生了变化，同时在非神经性MPS中保持不变。这项研究是用源自具有神经性和非神经性的MPS和对照（健康）成纤维细胞患者的成纤维细胞系。转录组分析已经确定了与表达改变的细胞细胞器有关的基因。然后，使用荧光和电子显微镜，我们评估了选定结构的形态。我们的分析表明，在神经性MP中表达的基因通常与细胞核，内质网或高尔基体的结构或功能有关。电子显微镜研究证实了这些细胞器结构的破坏。特别注意上调的基因，例如PDIA3和MFGE8，以及下调的基因，例如ARL6IP6，ABHD5，PDE4DIP，YIPF5和CLDN11。特别感兴趣的是GM130（GOLGA2）基因，该基因编码Golgin A2，该基因揭示了神经性MPS类型的表达增加。我们建议将这些基因的mRNA水平视为MPS神经变性生物标志物的候选。这些基因也可能成为与国会议员和候选物相关的神经系统疾病疗法的潜在靶标，以标记这些疗法的有效性。尽管在这项研究中使用了成纤维细胞而不是神经细胞，但值得注意的是，与可以从评估的人中相对容易获得的体细胞相反，仅神经元的潜在遗传标志物在测试患者中是不切实际的。
组织蛋白酶D抑制剂筛选试剂盒
图1：测定原理的例证。底物是内部淬火的荧光底物。蛋白水解从淬灭剂中释放高荧光MCA。荧光强度与蛋白酶的活性成比例地增加。背景组织蛋白酶D是肽酶A1家族的溶酶体天冬氨酸蛋白酶。它参与溶酶体蛋白质降解和蛋白质的激活，这些蛋白质被合成为前体，例如激素和生长因子。其活性会影响细胞死亡和炎症。组织蛋白酶D功能障碍与乳腺癌和胃癌，阿尔茨海默氏病（AD）和神经胶质脂肪促脂肪肌动症（NCL）有关。过表达会导致VEGF-C（血管内皮生长因子-C）和VEGF-D以及转移和血管生成的激活。组织蛋白酶D是一个有希望的新治疗靶标。已经表明，针对组织蛋白酶D的抗体能够抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。组织蛋白酶D抑制也是组合处理的一种有希望的方法。应用在高吞吐量筛选（HTS）应用中筛选小分子抑制剂。
酶替代疗法粘多糖果
- MPS I型是由基因IDUA突变引起的常染色体隐性溶酶体储存障碍。它的特征是由于酶α-L-核苷酸酶的活性不足或活性不足，其溶酶体积累了硫酸乙酰肝素和皮肤硫酸盐的溶酶体积累。有三种主要的疾病变异：hurler，最严重的早期发作和神经认知能力回归，Hurler-Scheie，中间发作和严重性的形式，以及Scheie，Scheie是最温和的亚型。I型I型患者的体征，症状和严重程度差异很大。最常见的症状包括更严重的形式，脊髓脊髓压缩，角膜云，开态性倍增增生和瓣膜性增生和不足，腕骨型，腕管，腕管，腕管，短隧道和弱点/稳定性。- 美国医学遗传学学院2011年指南通过血清测定法证实了I型I型国家MPS I型，显示出α-L-二维罗苷酶活性的降低。一旦显示患者的酶活性降低，应进行基因检测，该测试应显示IDUA基因突变。两项测试必须证明疾病以确认诊断。- 酶替代（ERT）和干细胞移植（SCT）是MPS类型I的唯一治疗选择。Aldurazyme是MPS I型的唯一FDA批准的酶替代疗法。它被批准为I型MPS的成人和小儿患者以及患有中度至重度症状的Scheie形式的患者。ert应该根据治疗医师的判断开始，并可以在温和的疾病中持续到更重要的临床情况。如果发现患者患有严重疾病或有神经认知能力下降的风险，则应评估他们的SCT。
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额颞叶痴呆 (FTD) 是第二大最常见的早发性痴呆类型，高达 40% 的病例为家族性病例。患者体内发生突变的基因之一是 CHMP2B，它编码一种复合物中的蛋白质，该复合物对晚期内体成熟至关重要，而晚期内体成熟是通过内溶酶体系统回收膜蛋白的重要过程。在这里，我们利用基因组编辑生成了 CHMP2B 突变的人类胚胎干细胞系，目的是创建人类体外 FTD 疾病模型。到目前为止，大多数研究都集中在神经元改变上；然而，我们提出了一种新的共培养系统，其中神经元和星形胶质细胞由人类胚胎干细胞独立生成并在共培养中结合。通过这种方法，我们发现了 FTD 星形胶质细胞内溶酶体系统的改变、星形胶质细胞吸收和响应谷氨酸的能力更强、神经网络过度活跃以及过度同步。总体而言，我们的数据表明星形胶质细胞的改变先于神经元损伤，并可能触发神经元网络的变化，表明星形胶质细胞在疾病发展中的重要而特殊的作用。