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大脑通讯
额颞叶痴呆 (FTD) 是第二大最常见的早发性痴呆类型，高达 40% 的病例为家族性病例。患者体内发生突变的基因之一是 CHMP2B，它编码一种复合物中的蛋白质，该复合物对晚期内体成熟至关重要，而晚期内体成熟是通过内溶酶体系统回收膜蛋白的重要过程。在这里，我们利用基因组编辑生成了 CHMP2B 突变的人类胚胎干细胞系，目的是创建人类体外 FTD 疾病模型。到目前为止，大多数研究都集中在神经元改变上；然而，我们提出了一种新的共培养系统，其中神经元和星形胶质细胞由人类胚胎干细胞独立生成并在共培养中结合。通过这种方法，我们发现了 FTD 星形胶质细胞内溶酶体系统的改变、星形胶质细胞吸收和响应谷氨酸的能力更强、神经网络过度活跃以及过度同步。总体而言，我们的数据表明星形胶质细胞的改变先于神经元损伤，并可能触发神经元网络的变化，表明星形胶质细胞在疾病发展中的重要而特殊的作用。
将pikfyve激酶鉴定为多发性骨髓瘤
pikfyve抑制剂APY0201的细胞细胞毒性最初在无偏见的体外化学库筛查中鉴定出来。在所有25种测试的细胞系中确认了APY0201的活性，并且在100个离体患者衍生的主要样本中，有40％的活性在具有Trisomies且缺乏T的主要样品中的活性增加（11; 14）。在验证性筛选中进一步证明了pikfyve抑制剂的广泛抗肿瘤骨髓瘤活性，并且与PIKFYVE抑制剂YM201636和apilimod相比，APY0201的较高效力与nanaromalal cells-5％的5％和65％的均值相比，在中点半半浓度（EC 50）中，APY0201的效力较高。在APY0201治疗后在体外观察到溶酶体途径中基因的上调，尽管这些细胞作用与反应性并不很好。我们确认pikfyve抑制与溶酶体生物发生和自噬的主要调节剂EB的激活有关。此外，我们建立了一种测量自噬作为APY0201灵敏度的预测标记的测定法。总体而言，这些发现表明，pikfyve抑制剂的有希望的活性是损伤骨髓瘤中自噬的继发性，并提出了一种富集可能反应者的策略。
早期诊断Gaucher病的障碍
摘要：Gaucher疾病（GD）是一种罕见的溶酶体储存障碍，是由于GBA1基因中双质体变体引起的溶酶体酶葡萄糖脑苷酶的缺乏。患者可能会出现各种各样的疾病表现，包括肝脑膜全脂，血小板减少症，骨骼表现，以及GD类型2和3型，神经退行性变性，认知延迟和/或眼球运动异常。尽管没有治疗神经性GD的治疗方法，但可以通过酶替代疗法或底物还原疗法有效地进行非神经性表现。但是，许多GD患者经历了长时间的诊断性奥德赛，这可能会对他们的护理和临床结果产生负面影响。此诊断延迟的原因是多方面的。由于GD中的基因型/表型相关性并不总是很清楚，因此很难预测临床表现的存在，严重程度和发作。这种异质性，结合了GBA1基因座的分子复杂性，低疾病患病率以及对提供者的GD知识有限，这是GD早期诊断的障碍。在这篇评论中，我们讨论了改善GD患者诊断旅程的障碍和挑战，考虑因素和未来步骤。关键字：Gaucher病，新生儿筛查，诊断
荧光探针和脂质
NBD探针对环境敏感，对胺和硫醇高度反应。 这种环境敏感性提供了关键优势，可促进生物分子相互作用和缓冲系统内的自组装。 硝基群的强大电子撤回性质导致NBD衍生能够进行芳族替代（如果存在合适的离开组），从而帮助研究人员开发了各种不同的感应基序来为生物核粒子。 这些关键的化学特性导致荧光团易于化学修饰，并且可以连接到多种蛋白质以及其他生物分子上。 由于可以将NBD固定在生物分子上，因此它使NBD化合物在脂质膜研究，溶酶体脂质体分析和药物筛查中具有宝贵的资产。NBD探针对环境敏感，对胺和硫醇高度反应。这种环境敏感性提供了关键优势，可促进生物分子相互作用和缓冲系统内的自组装。硝基群的强大电子撤回性质导致NBD衍生能够进行芳族替代（如果存在合适的离开组），从而帮助研究人员开发了各种不同的感应基序来为生物核粒子。这些关键的化学特性导致荧光团易于化学修饰，并且可以连接到多种蛋白质以及其他生物分子上。由于可以将NBD固定在生物分子上，因此它使NBD化合物在脂质膜研究，溶酶体脂质体分析和药物筛查中具有宝贵的资产。
靶向荧光菁氨基甲酸酯在体内实现...
摘要：抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种快速兴起的治疗平台。抗体和药物有效载荷之间的化学接头在这些药物的功效和耐受性中起着至关重要的作用。定量评估复杂组织环境中的裂解效率的新方法可以为 ADC 设计过程提供有价值的见解。在这里，我们报告了一种近红外 (NIR) 光学成像方法的开发，该方法可以测量小鼠模型中接头裂解的位置和程度。这种方法是由我们最近设计的花青氨基甲酸酯 (CyBam) 平台的优越变体实现的。我们发现了一种新型的含叔胺的去青花青，这是 CyBam 裂解的产物，由于细胞通透性和溶酶体积累的改善，其细胞信号显著增加。由此产生的花青溶酶体靶向氨基甲酸酯 (CyLBams) 在细胞中的亮度约为 50 倍，我们发现这种策略对于高对比度体内靶向成像至关重要。最后，我们在两种抗体和肿瘤模型中比较了几种常见的 ADC 接头。这些研究表明，蛋白酶可裂解接头比受阻或不受阻的二硫键具有更高的肿瘤活化作用 - 这一观察结果只有在体内成像中才能明显看出。该策略可以定量比较复杂组织环境中的可裂解接头化学性质，对整个药物递送领域都有影响。
靶向与脱靶效应的药物抑制了SARS-COV-2
摘要由严重的急性呼吸综合症冠状病毒-2（SARS-COV-2）引起的冠状病毒疾病19（COVID-19）的当前流行呼吁开发病毒复制抑制剂。在这里，我们对包括伊马替尼梅赛酸酯在内的已发表和声称的SARS-COV-2抗病毒药进行了生物信息学分析，我们发现，我们发现对Vero E6细胞的SARS-COV-2复制抑制了SARS-COV-2复制，并根据有关其他冠状病毒的文献来抑制其他关于其他冠状病毒的文献，这可能会以酪氨酸动物学酶为酪氨酸动物酶抗抑制剂。我们确定了具有溶酶体剂特征的SARS-COV-2抗病毒药簇，这意味着它们是能够渗透到细胞中的亲脂性弱碱基。These agents include cepharentine, chloroquine, chlorpromazine, clemastine, cloperastine, emetine, hydroxychloroquine, haloperidol, ML240, PB28, ponatinib, siramesine, and zotati fi n (eFT226) all of which are likely to inhibit SARS-CoV-2 replication by non-speci fi c（脱靶）的效果，这意味着它们可能不对其“官方”药理学靶标作用，而是通过对包括自噬体，内体和溶酶体在内的嗜酸细胞器的非特征作用来干扰病毒复制。伊马替尼梅赛酸盐并未落入该簇。总而言之，我们根据其理化特征提出了将SARS-COV-2抗病人的初步分类与特异性（靶）与非特殊（非目标）（非目标）药物的特定分类。
发现口服 PROTAC LRRK2 降解剂可作为神经退行性疾病的潜在治疗方法
LRRK2，富含亮氨酸重复激酶 2；PD，帕金森病 KO，基因敲除；DQ-BSA，染料淬灭牛血清白蛋白 a. Dehey 等人，2013 年。帕金森病中的溶酶体损伤；b. R. Wallings 等人，2019 年；c. Henry 等人，2015 年 2023 年 Keystone 峰会上展示的数据：自噬和神经退行性疾病；图片：Marwaha 和 Sharma，Bio-protocol，2017 年
尼曼 - pick型疾病中的内聚糖功能障碍和神经元 - 斑点串扰
niemann - pick型（NPC）疾病是一种罕见的进行性溶酶体脂质储存障碍，表现出具有临床综合症的异质谱，包括内脏，神经系统和精神症状。这种单基因常染色体隐性疾病主要是由控制细胞内脂质稳态的NPC1基因中的突变引起的。囊泡介导的内糖体脂质运输和通过轨道间膜接触位点通过孔间膜接触位点的非西西脂质交换。NPC1功能的丧失会触发各种脂质物种的细胞内积累，包括胆固醇，糖磷脂，鞘磷脂和鞘氨醇。NPC1介导的脂质转运功能障碍对所有脑细胞都有严重的后果，从而导致神经变性。除了神经元NPC1的细胞自主贡献外，其他脑细胞中异常的NPC1信号对于病理至关重要。我们在这里讨论NPC病理学中神经元，少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞之间的内染色体功能障碍和Atight串扰的重要性。我们坚信，特定细胞的救援可能不足以抵消NPC病理的严重程度，而是针对常见机制（例如内部溶酶体和脂质运输功能障碍）可能会改善NPC病理学。本文是讨论会议问题的一部分，“理解神经变性中的内聚糖网络”。
肾细胞癌中酪氨酸激酶抑制剂抗性的机制 DNA损伤和癌症耐药性的代谢机制 心脏老化的MTOR信号通路 由机械发光材料授权的软设备 癌症抗药性 可注射和组织可容纳的导电水凝胶用于MRI兼容的脑部交叉电极 免疫检查点抑制剂的基础机制... 高压全稳态锂金属电池的基于聚碳酸酯的互穿网络基于聚碳酸酯的复合电解质
摘要肾细胞癌（RCC）是最普遍的肾癌类型，是全球癌症发病率和死亡率的重要原因。抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点抑制剂（ICIS）结合使用，是晚期RCC患者的一线治疗选择之一。这些疗法靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶途径和其他对癌症增殖，生存和转移至关重要的激酶。tkis已为晚期RCC患者的无进展生存率（PFS）和总生存期（OS）提供了大幅改善。然而，随着耐药性的发展，几乎所有患者最终都会在这些药物上进展。这篇综述提供了RCC中TKI抗性的概述，并探讨了抗药性的不同机制，包括上调替代性促肌血管生成途径，上皮 - 间质转变（EMT），降低了由于外排泵和溶酶体序列的细胞内细胞内药物浓度的降低，包括裂解和溶酶体的细胞和肿块microderctions and tumor bormoRement and tumrand tumrand bornviron（byr rondvirrend and tumranvirrend and rok ronr mar row row row row rownvirrem arr row row row row narr arr row row row。肿瘤相关的成纤维细胞（TAF）和遗传因素，例如单核苷酸多态性（SNP）。对这些机制的全面理解为可以有效克服TKI耐药性的创新治疗方法的发展打开了大门，从而改善了晚期RCC患者的结局。
罗兹理工大学化学学院...
真核细胞与原核细胞（细菌、古菌）不同，具有高度复杂的内部结构。真核生物具有细胞核，细胞核由核膜包围，含有 DNA、一套复杂的膜细胞器系统：光滑内质网 (SER) 和粗面内质网 (RER)、高尔基体、内体和溶酶体（它们共同构成细胞的分泌途径）、以及线粒体、质体（植物细胞）和过氧化物酶体。由于细胞内生物膜系统的存在，决定了细胞内存在单独的区室（所谓的区室化），真核细胞能够同时且彼此靠近地进行大量不同的（通常是相反的）生化过程。传统光学显微镜的分辨率较低（0.2 μm），限制了对细胞内结构进行精确观察的可能性，因此电子显微镜常用于此类研究，其分辨率为 0.2 nm，为了解细胞器的超微结构提供了更大的可能性。这种复杂技术的替代方法是基于特定抗原抗体反应的免疫细胞化学反应，其特点是灵敏度高，能够检测到低于传统光学显微镜分辨率的信号。使用与抗体结合的各种荧光染料使得可以在这种类型的研究中使用荧光显微镜，但是这种分析通常是在固定被检查的细胞及其相当复杂的处理之后才有可能的。近年来，人们获得了许多荧光染料，它们一方面可以特异性地与某些细胞器的膜结合，从而可以确定它们在细胞中的可能位置，另一方面适合于“活体”染色。这些包括与高尔基体 (BodipyCeramide) 膜、线粒体 (Miyo-Tracker、Rhodamine 123)、光滑内质网 (ER-Tracker) 和溶酶体 (Lyso-Tracker) 膜结合的染料。