XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System特异性
线粒体特性的谱系特异性变化...
神经干细胞（NSC）居住在成年哺乳动物大脑的离散区域，在那里它们可以区分神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。几项研究表明，线粒体在调节NSC命运方面具有重要作用。在这里，我们评估了整个NSC差异化和谱系细胞中的线粒体特性。为此，我们使用了神经室测定模型来隔离，扩展和区分小鼠亚室后区域NSC。我们发现参与线粒体融合的蛋白质水平（Mitofusin [MFN] 1和MFN 2）增加，而涉及抗填充物（Dynamin-Residin-相关蛋白1 [DRP1]）的蛋白质沿分化降低。最终，线粒体动力学的变化与每个谱系中线粒体形态的不同模式相关。特别是，我们发现在星形胶质细胞和神经元分化过程中，分支和非支链线粒体的数量增加，而用少突胶质细胞成熟的线粒体结构占据的面积显着减少。此外，比较了三个谱系，神经元表明是功能最高的最灵活的，而星形胶质细胞则是最高的ATP含量。我们的工作确定了假定的线粒体靶标，以增强小鼠亚脑室区域 - 衍生的NSC的谱系定向差异。
通过神经元类型特异性的树突靶向延时成像揭示嗅觉图中布线特异性的起源
摘要 神经图的布线特异性在发育过程中是如何出现的？成年果蝇嗅球图的形成始于早期蛹期投射神经元 (PN) 树突的模式化。为了更好地了解该图布线特异性的起源，我们创建了遗传工具，以 PN 类型特定分辨率系统地表征整个发育过程中的树突模式。我们发现 PN 使用谱系和出生顺序组合来构建初始树突图。具体而言，出生顺序分别以旋转和二元方式指导前背谱系和侧谱系 PN 的树突靶向。基于双光子和自适应光学晶格光片显微镜的延时成像显示，PN 树突在数秒的时间尺度上启动主动靶向，并实现方向依赖的分支稳定。此外，幼虫和成虫嗅觉回路中使用的 PN 会修剪幼虫特有的树突，并同时重新延伸新的树突，以促进嗅觉图的及时组织。我们的工作强调了类型特异性神经元通路和延时成像在识别复杂功能神经图模式背后的接线机制方面的力量和必要性。
白色念珠菌和克柔念珠菌的特异性检测...
一项多中心研究分析了侵袭性念珠菌病中的混合酵母菌感染组合，结果表明最常见的组合是白色念珠菌/光滑念珠菌、白色念珠菌/近平滑念珠菌、光滑念珠菌/热带念珠菌和白色念珠菌/克柔念珠菌 [9] 。临床上治疗混合酵母菌感染的挑战在于考虑每种酵母菌对抗真菌药物的敏感性。此外，如果没有检测到克柔念珠菌，治疗白色念珠菌/克柔念珠菌混合酵母菌感染比其他组合更困难，因为它对唑类和两性霉素 B 有很高的耐药性，而这两者都是一线治疗选择 [9,10] 。因此，成功治疗混合酵母的关键之一是准确识别念珠菌种类并选择正确的抗真菌药物。
病毒特异性T细胞的效应机理
病毒特异性T细胞的效应机理用于研讨会制备：Sette A，Sidney J，Shane Crotty S T细胞对SARS-COV-2 Annu Rev Immunol的反应。2023 Apr 26：41：343-373。McLane LM，Abdel-Hakeem MS，Wherry EJ。CD8 T细胞衰竭在慢性病毒感染和癌症期间。Annu Rev Immunol。 2019年4月26日; 37：457-495。评论Cullen SP，Brunet M，Martin SJ。 癌症和免疫力中的颗粒状。 细胞死亡不同。 2010年4月； 17（4）：616-23。审查。 Sallusto F，Lanzavecchia A，Araki K，Ahmed R.从疫苗到记忆和背部。 免疫。 2010年10月29日; 33（4）：451-63。Annu Rev Immunol。2019年4月26日; 37：457-495。评论Cullen SP，Brunet M，Martin SJ。癌症和免疫力中的颗粒状。细胞死亡不同。2010年4月； 17（4）：616-23。审查。Sallusto F，Lanzavecchia A，Araki K，Ahmed R.从疫苗到记忆和背部。免疫。2010年10月29日; 33（4）：451-63。
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
青少年认知能力与行为能力关系的特异性...
研究目的：研究认知情绪调节策略在多大程度上是内化和外化问题的“共同决定因素”和/或区分一个问题类别与另一个问题的“特定决定因素”。方法：样本包括 271 名 12 至 18 岁的中学生。内化和外化问题通过青少年自我报告 (YSR) 进行测量，认知情绪调节策略通过认知情绪调节问卷 (CERQ) 进行测量，采用横断面设计。结果：首先，对有内化问题、外化问题、共存内化和外化问题的青少年和对照组的特定认知情绪调节策略进行了比较。结果表明，内化问题（纯内化问题和共病内化问题）的青少年在自责和沉思等认知情绪调节策略上的得分明显高于外化问题（纯外化问题）或对照组的青少年。通过多元回归分析测试了单独的认知策略与内化和外化问题之间的独特关系。在内化问题与自责、沉思和积极重新评价之间以及外化问题与积极重新聚焦之间存在特定关系。没有发现“共同”相关因素。
首先验证显示100％灵敏度和100％特异性
1 Stockdale AJ，Kreuels B，Henrion Myr等。乙型肝炎病毒感染的全球患病率：系统评价和荟萃分析。J hepatol 2020; 73：523–32。2 Lempp FA，Roggenbach I，Nkongolo S等。对乙型肝炎病毒感染的血清诊断的快速护理测试。病毒2021; 13。doi：10.3390/v13122371。3 Chen X，Oidovsambuu O，Liu P等。一种新型的定量微阵列抗体捕获测定法确定了肝炎病毒感染的蒙古人中极高的乙型肝炎病毒患病率。Hepatology 2017; 66。doi：10.1002/hep.28957。
T细胞重定向双特异性抗体
抽象的新型T细胞免疫疗法，例如双特异性T细胞探手（叮咬）正在成为前列腺癌的有希望的治疗策略。叮咬是经过工程的双特异性抗体，其中包含两个不同的结合结构域，可以同时结合与肿瘤相关的抗原（TAAS）以及免疫效应细胞，从而促进对癌细胞的免疫反应。前列腺癌富含相关的肿瘤抗原，例如但不限于PSMA，PSCA，HK2和STEAP1，并且在前列腺癌疾病空间内使用T细胞重定向的咬合有很强的生物学原理。临床研究中采用的早期咬合结构显示出有意义的抗肿瘤活性，但与药物输送，免疫原性和相关的不良反应有关的挑战限制了其成功。新颖的咬合构造的持续发展继续解决这些障碍，并在功效和安全性方面产生有希望的结果。本综述将重点介绍晚期前列腺癌患者的咬合疗法的最新发展以及围绕临床评估的咬合构造的不断发展的数据。
与HIV-1载荷附近的非洲特异性人遗传变异
HIV-1仍然是全球健康危机1，强调了确定疗法新目标的必要性。在这里，在非洲的HIV-1负担不成比例并明显人类基因组多样性2，我们评估了3,879名患有HIV-1的非洲祖先的Setpoint病毒负荷控制的遗传决定因素参与了HIV 3的国际基因组学国际合作。我们在1号染色体上确定了先前未描述的关联信号，其中峰值变体辅助每毫升每毫升较低的设定点病毒载荷每个小等位基因副本均具有大约0.3 log 10转化的副本，并且针对非洲下降的种群。顶部相关的变体是基因间的，位于长的基因间非编码RNA（Linc00624）和编码基因CHD1L之间，该基因CHD1L编码与DNA修复有关的解旋酶4。在IPS细胞衍生的巨噬细胞和其他永生的细胞系中的感染分析显示，CHD1L敲低和CHD1L-敲除细胞中HIV-1复制增加。 我们提供了人群遗传研究的证据，表明CHD1L附近的非洲特异性遗传变异与体内的HIV复制相关。 尽管实验研究表明，CHD1L能够限制某些细胞类型中的HIV感染，但需要进一步研究以了解我们观察到的基础机制，包括CHD1L对基于细胞基于细胞的测定的HIV散布的任何潜在间接影响，以致我们的基于细胞的测定无法概括。在IPS细胞衍生的巨噬细胞和其他永生的细胞系中的感染分析显示，CHD1L敲低和CHD1L-敲除细胞中HIV-1复制增加。我们提供了人群遗传研究的证据，表明CHD1L附近的非洲特异性遗传变异与体内的HIV复制相关。尽管实验研究表明，CHD1L能够限制某些细胞类型中的HIV感染，但需要进一步研究以了解我们观察到的基础机制，包括CHD1L对基于细胞基于细胞的测定的HIV散布的任何潜在间接影响，以致我们的基于细胞的测定无法概括。
来自脑电图的机器学习脑特异性生物标志物
脑电图（EEG）作为研究大脑功能的临床工具的悠久历史，其为各种应用提供生物标志物的潜力远非筋疲力尽。机器学习（ML）可以通过利用复杂的EEG信号来隔离相关的大脑活动来指导未来的创新。然而，脑电图中的ML研究倾向于忽略生理伪像，这可能会导致中枢神经系统（CNS）提出生物标志物的问题。我们提出了一个框架，用于从CNS与用脑电图测量的外围信号进行概念化机器学习。基于Morlet小波的频谱跨频谱的通用信号表示使我们能够定义传统的大脑活动特征（例如日志功率）和最先进的ML方法（协方差矩阵）使用的替代输入。使用来自大型公共数据库（TUAB，TDBRAIN）的2600多个脑电图录音，我们研究了外围信号和伪影技术对模范年龄和性别预测分析中ML模型的影响。跨基准，基本的伪影抑制改善了模型性能，而使用ICA进一步删除外围信号降低了性能。我们的分析表明，外围信号可实现年龄和性别预测。但是，他们仅解释了大脑信号提供的性能的一小部分。我们表明，脑信号和身体信号都反映在脑电图中，可以预测个人特征。尽管这些结果可能取决于特定的预测问题，但我们的工作表明，当目标是使用ML开发CNS特定的生物标志物时，需要非常小心来分离这些信号。