在体内记录和调节神经活动可以研究行为和疾病背后的神经生理学。然而,目前缺乏用于同时记录和局部受体特异性调节的转化工具。我们通过将以前仅用于啮齿动物研究的多功能纤维神经技术转化为恒河猴的皮层和皮层下神经记录和调节来解决这一限制。我们在运动前皮层和壳核的颅内 GABA 输注期间记录了单个神经元和更广泛的振荡活动。通过应用状态空间模型来表征电生理学的变化,我们发现即使是适度的局部抑制也会重塑工作记忆任务引起的神经活动。这些记录提供了对清醒恒河猴皮层和皮层下结构中神经递质受体调节的电生理效应的详细见解。我们的研究结果首次证明了多功能纤维在行为非人类灵长类动物神经活动因果研究中的应用,并为基于纤维的神经技术的临床转化铺平了道路。
尽管有这些重要的进步,但仍存在关键的需求,将这些新技术以外的新技术部署到与人类相关的大动物模型物种中(O'Shea等,2017)。非人类灵长类动物(NHP)是在这方面的特别重要的模型物种,具有大脑结构和功能以及复杂的认知和行为能力,与人类高度相似(Capitanio和Emborg,2008; Phillips et al。,2014; Roelfsema; Roelfsema and Treue and Treue,2014)。此外,基因组编辑的最新进展正在迅速使NHPS可行的人类疾病遗传模型(Sato和Sasaki,2018年)。因此,最新的光学技术从啮齿动物转移到行为NHP的转移有望在阐明健康和异常人类行为的临床相关神经活动中发挥关键作用。成功地应用钙成像在NHP中的开发很慢。特别是,使用常规病毒表达NHP脑中遗传编码的钙指标的困难(Sadakane等,2015a)和由较大体积NHP大脑运动引起的成像伪像(Trautmann等人,2021年; Choi等,2018,2018年)已证明最具挑战性。此外,与啮齿动物相比,NHP具有更成熟的免疫系统,需要复杂的手术策略和神经植入物硬件,并且在可用于试验和错误技术开发的动物总数上存在局限性(Phillips等人,2014年)。
1 威康综合神经影像中心,牛津大学实验心理学系,英国牛津,2 里昂大学,里昂第一大学,法国国家健康与医学研究院,干细胞与脑研究所 U1208,法国布隆,3 威康综合神经影像中心,脑功能磁共振成像中心 (FMRIB),牛津大学临床神经科学系纳菲尔德,约翰拉德克利夫医院,英国牛津,4 国家心理健康研究所,马格努森临床中心,美国马里兰州贝塞斯达,5 麦戈文脑研究所和麻省理工学院脑与认知科学系,美国马萨诸塞州剑桥,6 牛津大学生理学、解剖学和遗传学系,英国牛津,7 奥托冯格里克大学,德国马格德堡,8 莱布尼茨研究所fuèr 神经生物学,马格德堡,德国,9 Donders 脑、认知和行为研究所,奈梅亨拉德堡德大学,奈梅亨,荷兰
。CC-BY 4.0 国际许可下可用(未经同行评审认证)是作者/资助者,他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 1 月 24 日发布。;https://doi.org/10.1101/2024.01.23.576944 doi:bioRxiv 预印本
恒河猕猴(Macaca Mulatta)。这个长期的灵长类动物表现出与人类相似的大脑组织和发展,就像妇女一样,成年女性猕猴月经和最终经历更年期[8-11]。重要的是,与人类不同,恒河猕猴可以保持在严格控制的环境条件下,并且可以在基本上没有验化后的间隔内获得tissus。这种特征使恒河猴成为理想的动物模型,在其中研究有助于非男性和病理人类衰老的遗传和/或环境因素。像人类一样,恒河猕猴在斑块密度[12-16]中显示出与年龄相关的增加,这在20岁之后的杏仁核中变得尤为明显[17]。此外,如果在旧手术绝经(即,卵巢剂)女性接受雌二醇激素替代疗法(ERT)(ERT)中,则该斑块密度已被证明在旧的绝经(即卵巢剂)中的明显较低[17];这与激素替代可能有助于减少绝经后妇女的A的想法相关的发现[18]。相反,很少有恒河猴研究集中在PTAU [19,20]或TDP-43 [21]上,尽管在老年期间发现了这些蛋白质,但它们似乎与神经元病患者或痴呆症没有明显联系。因此,本研究的目的是检查恒河猕猴中神经元PTAU和TDP-43表达的时间过程,使用最近在我们的斑块研究中使用的相同恒河猕猴的脑切片[17]。我们假设PTAU和我们的重点是杏仁核,杏仁核是一种参与学习和记忆的大脑区域,对淀粉样变性高度敏感[14],并且显示出雌激素受体的高表达[22-24]。
摘要 目的。基础、转化和临床神经科学越来越关注大规模侵入性神经元活动记录。然而,对于大型动物(如非人类灵长类动物和人类)而言,与啮齿类动物相比,它们的脑部较大,脑沟和脑回更具有挑战性,因此,在长时间内同时记录大脑任何位置的数百个神经元方面存在巨大的未满足需求。在这里,我们测试了插入两只猕猴初级视觉皮层的薄而柔韧的多电极阵列 (MEA) 的电气和机械特性,并评估了它们的磁共振成像 (MRI) 兼容性及其在 1 年内记录细胞外活动的能力。方法。为了将浮动阵列插入视觉皮层,20 x 100 µ m 2 轴通过可吸收的聚乳酸-乙醇酸共聚物涂层暂时加固。主要结果。手动插入阵列后,阵列的体外和体内 MRI 兼容性被证明是极好的。我们记录了多达 50% 的电极的清晰单元活动,以及 60%–100% 的电极的多单元活动 (MUA),从而可以详细测量受体场和神经元的方向选择性。即使在插入 1 年后,我们仍然在 70%–100% 的电极上获得了显著的 MUA 反应,而受体场在整个记录期间保持非常稳定。意义。因此,与现有阵列相比,我们测试的薄而柔韧的 MEA 具有几个关键优势,最显著的是脑组织顺应性、可扩展性和脑覆盖率。未来人类的脑机接口应用可能会从这种新一代长期植入式 MEA 中受益匪浅。
Hannah P. Gideon, 1 , 2 , 23 Travis K. Hughes, 3 , 4 , 5 , 23 Constantine N. Tzouanas, 3 , 4 , 5 , 23 Marc H. Wadsworth II, 3 , 4 , 5 , 6 Ang Andy Tu, 7 Todd M. Gierahn, 7 Joshua M. Peters, 4 , 7 Forrest F. Hopkins, 4 , 8 Jun-Rong Wei, 4 , 8 Conner Kummerlowe, 9 Nicole L. Grant, 1 Kievershen Nargan, 10 Jia Yao Phuah, 1 H. Jacob Borish, 1 Pauline Maiello, 1 Alexander G. White, 1 Caylin G. Winchell, 1 , 2 , 11 Sarah K. Nyquist, 3 , 4 , 5 , 9 , 12 Sharie Keanne C. Ganchua, 1 Amy Myers, 1 Kush V. Patel, 1 Cassaundra L. Ameel, 1 Catherine T. Cochran, 1 Samira Ibrahim, 3 , 4 , 5 Jaime A. Tomko, 1 Lonnie James Frye, 1 Jacob M. Rosenberg, 4 , 8 , 13 Angela Shih, 13 Michael Chao, 4 , 8 Edwin Klein, 14 Charles A. Scanga, 1 , 2 Jose Ordovas-Montanes, 4 , 5 Bonnie伯格(Berger),约书亚·T·马蒂拉(Joshua T. Shalek 3,4,5,6,6,18,24,25, * 1微生物学和分子遗传学系,匹兹堡大学医学院,宾夕法尼亚州匹兹堡,宾夕法尼亚州匹兹堡研究中心,匹兹堡,宾夕法尼亚州匹兹堡大学,美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学,美国3号宾夕法尼亚州匹兹堡大学3.哈佛大学,马萨诸塞州剑桥,美国5麻省理工学院和哈佛大学,马萨诸塞州剑桥市6美国6化学系,马萨诸塞州理工学院,马萨诸塞州剑桥市,美国7 7生物工程系),sfortune@hsph.harvard.edu(S.M.F.美国马萨诸塞州波士顿,马萨诸塞州波士顿公共卫生学院9计算与系统生物学计划,马萨诸塞州技术研究所,美国马萨诸塞州剑桥市,美国10号非洲卫生研究所,南非德班,南非,肺部,过敏和重症监护医学司,匹兹堡大学,匹兹堡大学,匹兹堡,帕特斯堡,帕特斯堡,帕特斯堡,帕特斯堡,帕特斯堡,美国12级计算机。美国马萨诸塞州剑桥市技术,13美国马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院,美国马萨诸塞州波士顿,美国14号实验室动物研究部,匹兹堡大学,匹兹堡宾夕法尼亚州匹兹堡大学15美国匹兹堡,匹兹堡大学匹兹堡大学的传染病学系,美国15南非德班,纳塔尔17化学工程系,马萨诸塞州剑桥,马萨诸塞州剑桥市,美国马萨诸塞州剑桥研究所18宾夕法尼亚州剑桥市的马萨诸塞州综合癌症研究所,马萨诸塞州科技研究所19 of KwaZulu-Natal, Durban, South Africa 21 Department of Infection and Immunity, University College London, London, UK 22 Department of Microbiology and Physiological Systems, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA 23 These authors contributed equally 24 These authors contributed equally 25 Lead contact *Correspondence: joanne@pitt.edu (J.L.F.),shalek@mit.edu(A.K.S。)https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.04.004
动物通过大脑中对世界的内部表征来指导其行为。我们旨在了解猕猴大脑如何存储这些一般的世界知识,重点是物体颜色知识。在猕猴中进行了三项功能性磁共振成像 (fMRI) 实验:观看彩色和无色光栅、观看他们熟悉的水果和蔬菜的灰度图像(例如,灰度草莓)以及观看真色和假色物体(例如,红色草莓和绿色草莓)。我们在色块中观察到了稳健的物体知识表征,尤其是位于 TEO 周围的色块:活动模式可以根据物体的记忆颜色对物体的灰度图片进行分类,并且这些区域中的响应模式可以在彩色光栅观看和灰度物体观看之间转换(例如,红色光栅 - 草莓的灰度图像),这样通过观看彩色光栅训练的分类器可以根据其记忆颜色成功地对灰度物体图像进行分类。我们的结果显示了猕猴物体颜色记忆的直接积极证据。这些结果表明基于感知的知识表征是一种保守的记忆机制,并为利用猕猴模型研究这种特殊的(语义)记忆表征开辟了一条新途径。
猕猴的优质顶叶占据了海报中的partoftheparietallobeandplaysacracialrolein,这是信息源的整合(来自视觉,运动,运动和体感大脑区域),以实现高级COG固态功能的目的。该区域涵盖了室内沟和顶枕沟,其中包括Alsotheprecuneatecortecortecortecortexinthemesialsialsialsialsialsialfaceferefthehemisphere。它载有固定性的遗传性:PE,PEIP,PECI前后和PEC,MIP,PGM和V6A。最近研究的基于功能的mrihavesesgestdputativehumanhomologue of theareasoftheareasofthemacaquesuerparietallobule。在这里我们回顾了解剖学细分,猕猴上顶叶的皮质和丘脑皮质连接,与生理和病变状况的组织和组织中的人体学和组织相关联。猕猴大脑这一部分的知识可以帮助理解病理状况,这些病理状况使人类的正常行为行为融合了手臂的正常行为,并且可以激发大脑计算机界面进行与周围环境相互作用所需的ininmoreAccurateWaysworewaysorimotorimotortortransortation。
图6。工程的衣壳表现出增强的过表达人,猕猴或小鼠直系同源物的细胞的转导增强。细胞用过表达质粒编码受体1。转染的细胞用每种AAV转导,并在72小时后通过RT-QPCR评估转基因mRNA表达。*处理过程中丢失的样本。(a)CAPSIDS 1-3单独评估并与父母血清型AAV9进行比较。受体靶向的衣壳在过表达受体1的细胞中表现出明显的转基因mRNA表达,但在转染控制条件下却没有明显增强。此外,这种功能的增益在受体的人,猕猴和小鼠直系同源物中得到了保守。(b)相对于对照的转基因表达的倍数增加。一个非线性回归模型用于每个衣壳受体条件的相对转基因表达值。然后将这些值缩放到每个衣壳的转染控制值。(C)在过表达人,猕猴或小鼠受体1的细胞中,工程上的衣壳介导更高的转基因表达。