XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System环肽
利用变压器模型的解释性来改善DNA 5-甲基环肽识别（学生摘要）
引入DNA甲基化发生时，将甲基（CH3）添加到DNA序列中时。添加的甲基的位置决定了甲基化的类型。在特殊性中，胞嘧啶（5MC）的第五位置的DNA修饰在基因调节中起着至关重要的作用，并且参与了其他重要的生物学过程（Breiling and Lyko 2015）在细菌和真核生物中都发生。目前对基于变压器的语言模型有很大的兴趣。诸如Bert之类的模型（Devlin等人2018）及其变体在几种自然语言处理任务上表现良好。除了适应特定领域（例如医学领域）外，基于变压器的语言模型也被转移到生物学序列（例如DNA序列）（Ji等人2021）和蛋白质术（Teufel等人2022）。在木兰 - 甲基（Zeng，Gautam和Huson 2023）中，我们介绍了几种针对域特异性的微型语言模型，用于对短DNA序列的甲基化状态进行分类。在这里，我们的目的是将这种模型用作编码器，以分类哺乳动物的5MC DNA甲基化状态。以前的研究（Abnar和Zuidema 2020）表明，变压器的自我发注意机制可用于解释模型并量化特征性节奏，而我们在Mulan-Methyl上的工作表明，注意力评分可以提高合理的特征重要性。因此，在这里，我们提出了一项研究，该研究使用由编码器产生的注意权重作为
一种新型的遗传编码的双环肽抑制剂的人类尿激酶型纤溶酶原激活剂具有更好的交叉反应性
抑制人尿激酶型纤溶酶原活化剂（HUPA）是一种在细胞细胞蛋白水解中起重要作用的丝氨酸蛋白酶，是降低肿瘤细胞浸润性和转移活性的有前途策略。然而，由于HUPA与其他旁拉丝氨酸蛋白酶的高结构相似性，选择性小分子HUPA抑制剂的产生已被证明是具有挑战性的。产生更具体疗法的努力导致了基于环状肽的抑制剂的发展，对HUPA的选择性更高。虽然需要后一种特性，但在临床前小鼠模型中，直系同源物鼠的保留却带来了抑制剂测试的困难。在这项工作中，我们采用了一种基于达尔文进化的方法来识别HUPA的噬菌体编码的双环肽抑制剂，对Murine UPA（MUPA）具有更好的交叉反应性。最佳选择的双环肽（UK132）分别抑制了HUPA和MUPA，K I值分别为0.33和12.58 µm。抑制作用似乎对UPA是特定的，因为UK132仅弱抑制了一组结构相似的丝氨酸蛋白酶。去除或取代第二个环，一个未在体外进化的循环导致效力低于UK132的单核细胞和双环肽类似物。交换1,3,5- Tris-（溴甲基） - 苯苯，其与噬菌体选择中未使用不同的小分子的苯二苯，导致效力降低了80倍，揭示了分支环化连接器的重要结构作用。UK132中精氨酸的进一步亚属菌对赖氨酸的进一步构成，导致了对HUPA（K I = 0.20 µM）和鼠直系同源物（K I = 2.79 µm）的抑制效力增强的双环肽UK140。通过结合良好的特异性，纳摩尔亲和力和低分子质量，在这项工作中开发的双环肽抑制剂可能会为发展有效和选择性的抗反转移疗法的发展提供新颖的人类和鼠交叉反应性铅。
2024; 14(12): 4701-4712. doi: 10.7150/thno.96641 研究论文 新型放射诊断 EphA2-targeti 的开发和临床前表征
促红细胞生成素生成肝细胞受体 A2 (EphA2) 是一种参与细胞间相互作用的受体酪氨酸激酶。已知它在各种肿瘤中过度表达，并且与不良预后有关。EphA2 已被提议作为治疗诊断应用的靶点。具有低纳摩尔亲和力的低分子量肽基支架已被证明是此类应用的理想选择。双环肽已成为此目的的传统肽的替代品，由于其受限性质，其亲和力可与抗体相媲美，并且与线性对应物相比具有高组织渗透性和更好的稳定性。本研究介绍了 BCY18469 的开发以及全面的体外和体内临床前评估，BCY18469 是一种新型的 EphA2 靶向双环肽放射治疗剂。方法：通过噬菌体展示鉴定 EphA2 靶向双环肽® 肽 BCY18469 并进行化学优化。 BCY18469 用 68 Ga、177 Lu 和 111 In 放射性标记。体外评估了该肽的物理化学性质、结合亲和力和内化以及特异性。分别使用 [ 68 Ga]Ga-BCY18469 和 [ 111 In]In-BCY18469 进行体内 PET/MR 和 SPECT/CT 成像研究，以及在 HT1080 和 PC-3 肿瘤携带 BALB/c nu/nu EphA2 过表达异种移植小鼠模型中注射后长达 24 小时的 [ 177 Lu]Lu-BCY18469 的生物分布。结果：靶向 EphA2 的双环肽 BCY18469 对人类和小鼠 EphA2 表现出高结合亲和力（分别为 1.9 和 3.8 nM）。 BCY18469 特异性结合并内化到表达 EphA2 的 HT1080 细胞中。成像研究显示早期时间点肿瘤富集程度高（PET/MRI 中 SUV 为 1.7 g/mL，1 小时后 SUV 为 1.2 g/mL，HT1080 异种移植），肿瘤造影剂早在 5 分钟后就已存在，并且肾脏介导清除。生物分布研究显示早期肿瘤摄取率高（1 小时后 19.5 ± 3.5 %ID/g，HT1080 异种移植），SPECT/CT 成像进一步证实了这些发现（1 小时后 5.7 ± 1.5 %ID/g，PC-3 异种移植）。结论：BCY18469 表现出高亲和力、对 EphA2 的特异性靶向性、良好的生物分布特性和通过肾脏途径清除。这些发现强调了双环肽在推进放射治疗诊断方法中潜在的重要作用，并鼓励进一步的转化研究。
unc-52 基因座的两个等位基因破坏了潜在的细胞......
图 1：A：NK358 pat-3::GFP 动物的肌肉细胞。虚线代表致密体（箭头），直线代表 M 线（箭头）；B：pat-3::GFP; unc-52(kq748) 动物的肌肉细胞。虚线代表致密体（箭头），直线（箭头）代表 M 线。定位看起来与图 1A 相似；C：N2 肌肉细胞的罗丹明偶联鬼笔环肽染色。沿肌肉长度的肌动蛋白细胞骨架被染色（箭头）；D：unc-52(kq748) 肌肉细胞的罗丹明偶联鬼笔环肽染色。细（肌动蛋白）丝（箭头）中没有明显异常。比例尺 = 10 µm。； E：unc-52 (kq748)（平均每秒 1.4454 次冲击，n=50）、unc-52(kq745)（平均每秒 1.339 次冲击，n=50）和 N2 野生型（平均每秒 1.99 次冲击，n=50）的冲击试验结果。 * 与 N2 野生型相比，p 值 < 0.05。
摘要 计算机辅助药物设计是一种很有前途的方法，可以打破药物发现的枯燥流程。它旨在减少实验工作量
摘要 计算机辅助药物设计是一种很有前途的方法，可以打破药物发现的枯燥流程。它旨在减少实验工作量并提高成本效益。天然存在的分子量大于 500 道尔顿的大分子，如阳离子肽、环肽、糖肽和脂肽，是成功应用于广谱抗菌、抗癌、抗病毒、抗真菌和抗血栓药物的几种大分子。利用微生物代谢物作为潜在候选药物，通过大规模生产此类分子而不是合成方法，可以提高成本效益。对此类化合物进行计算研究为开发新线索提供了巨大的可能性，但挑战在于使用现有的计算工具来处理这些复杂的分子。机会始于对母体药物分子进行所需的结构修饰。通过分子建模模拟和结构-活性关系模型的识别，在靶位进行虚拟修饰，然后进行分子相互作用研究，以开发出更突出和更有潜力的药物分子。对于大分子而言，通过先导优化研究来开发具有更高特异性和更低脱靶效应的新型化合物在计算上是一个巨大的挑战。预测优化的药代动力学特性有助于开发出比天然化合物毒性更低的化合物。建立化合物库并研究大分子的靶标特异性和 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）非常费力，并且通过体外方法会产生巨大的成本和化学浪费。因此，需要探索计算方法，从天然大分子中开发具有更高特异性的新型化合物。这篇综述文章重点关注计算机辅助大分子治疗药物发现途径中可能面临的挑战和机遇。关键词：抗真菌剂、环肽、药物发现、糖肽、脂肽本文引用：Yadav M，Eswari JS。计算机辅助脂肽药物发现的机会性挑战：大分子治疗的新见解。Avicenna J Med Bio-tech 2023；15（1）：1-13。
第六届针对性放射性药物峰会...
放射性药物新型靶向部分的开发取得了重大进展，特别是在靶向癌细胞和支持组织的方面。这些新型部分包括小肽、环肽、双特异性抗体和纳米抗体，每种部分在特异性、稳定性和药代动力学方面都具有独特的优势。通过揭示新型靶向方法的最新认识和发展，本次研讨会将：• 探索 DEP 树枝状聚合物作为新型靶向部分和有效载荷的平台，以提高放射性同位素的特异性、功效和安全性• DEP 树枝状聚合物正用于开发新型靶向放射性药物，以克服输送难题，实现放射性同位素的最佳生物分布、安全性和功效。探索树枝状聚合物输送靶向放射疗法的能力的体内演示，以获得良好的成像和治疗结果。 • 通过比较和对比方法来评估新方法 Michel Afargan，Starget Pharma 药物开发主管 Jeremy Paull，Starpharma 开发与监管事务副总裁 Daniel Steiner，Molecular Partners 研究与技术高级副总裁
RN No. 465 发布后 ANS 程序列表的更新列表
2,021，规定了补充健康范围内的程序和健康事件清单，以规范用于测量与活动性结核病病例接触的儿童中潜伏性结核病检测干扰素γ释放的程序测试的强制性覆盖范围；在护理疑似有结核病（TB）体征和症状的艾滋病毒感染者（PLHIV）期间，使用横向流动试验检测尿液中的脂阿拉伯甘露聚糖（LF-LAM）进行筛查和诊断的程序；用于治疗结核病 (TB) 的一线药物（利福平、异烟肼和乙硫异烟胺）耐药性的线探针杂交试验（LPA 1st line）的程序；采用线性探针杂交试验（LPA 2nd line）来检测治疗结核病的二线药物（氟喹诺酮类和氨基糖苷类/环肽类）的耐药性；以及用于避孕的激素皮下植入手术，以防止育龄成年人意外怀孕，符合第 4 条的规定。 10，法律编号 9,656/1998。
发现BT8009：nectin-4靶向自行车毒素结合物治疗癌症
摘要：自行车毒素缀合物（BTC）是一种有希望的新的分子，用于靶向毒素有效载荷到肿瘤中。在本文中，我们描述了BT8009的发现，BT8009是目前正在临床评估中的Nectin-4靶向BTC。nectin-4在多种肿瘤类型中过表达，是选择性递送细胞毒性有效载荷的临床验证目标。通过噬菌体显示鉴定了靶向双环肽的nectin-4，该噬菌体表现出对Nectin-4的高度选择性结合，但血浆稳定性低，并且物理化学特性较差。多参数化学优化涉及引入非天然氨基酸的化学优化，导致铅自行车表现出对Nectin-4的高亲和力，生物矩阵中的良好稳定性以及备受改善的物理化学谱。通过可裂解的连接器将优化的自行车缀合至细胞毒素单甲基氨基氨基蛋白E，以提供靶向的药物结合物BT8009，这在体内啮齿动物模型中表现出有效的抗癌活性。■简介
CDP Architectonics：升级再造环状二肽
分子结构学的本质在于通过合理利用非共价力来定制设计和构建分子组装，以构建具有新特性和功能的理想结构。这种设计非共价系统的概念使我们能够构建用于生物和非生物应用的功能结构，同时加强我们对受控分子组装技术的理解。在这种情况下，生物分子或具有内置分子识别信息的仿生辅助物可以指导功能模块单元的受控分子组装，以构建纳米、微和宏观结构。环二肽 (CDP) 是环肽的最简单形式，由于具有众多组装和功能特性，可以作为分子构建块设计中的功能核心和辅助物。CDP 是主要的副产品，人们一直在努力抑制或防止肽合成过程中的副产品形成。在我们的实验室中，我们承担了将 CDP 升级为具有仿生和生物医学应用的主流产品的任务，这被称为 CDP 结构学。在本次演讲中，我将介绍 CDP 架构及其潜在应用。