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World File Search System生物分布
疫苗还是基因疗法？安全监管问题
摘要：COVID-19 疫苗是在疫情造成的紧迫性下迅速开发和批准的。疫苗上市时没有具体的法规。因此，监管机构紧急调整了这些法规。现在疫情已经过去，是时候考虑与这种快速批准相关的安全问题了。COVID-19 mRNA 疫苗的作用方式应将其归类为基因治疗产品 (GTP)，但监管机构已将其排除在外。它们作为疫苗进行的一些测试在纯度、质量和批次均匀性方面产生了不合规的结果。由于 mRNA 及其蛋白质产品被归类为疫苗，因此其广泛而持久的生物分布尚未得到充分研究，这引发了安全问题。上市后研究表明，mRNA 会进入母乳，并可能对母乳喂养的婴儿产生不利影响。应根据药物警戒数据库中报告的不良事件研究长期表达、整合到基因组中、传播到生殖系、进入精子、胚胎/胎儿和围产期毒性、遗传毒性和致瘤性。还应评估潜在的水平传播（即脱落）。应进行深入的疫苗警戒。我们预计这些控制措施对于未来在疫情之外开发的 mRNA 疫苗是必需的。
老化研究X射线光谱的基本物理学
功能丧失的trem2变体与阿尔茨海默氏病（AD）的风险增加有关，表明这种先天免疫受体的激活可能是一种有用的治疗策略。在这里，我们描述了一种高亲和力的人类TREM2激活抗体，该抗体用单价转运蛋白受体（TFR）结合位点（称为抗体转运载体（ATV）），以促进血脑屏障经肿瘤。与标准的抗Trem2抗体相比，在小鼠外周递送时，ATV：TREM2显示出改善的脑生物分布和增强的信号传导。在人类诱导的多能干细胞（IPSC）衍生的小胶质细胞中，ATV：TREM2诱导增殖并改善了线粒体代谢。单细胞RNA测序和形态计量学表明，ATV：TREM2将小胶质细胞转移到了代谢响应式态，这些状态与淀粉样病理学诱导的小胶质细胞不同。在AD小鼠模型中，ATV：TREM2增强了脑小胶质细胞活性和葡萄糖代谢。因此，ATV：TREM2代表了一种有希望的改善小胶质功能并治疗AD患者中大脑低代谢的方法。
进行大肠癌中的药物输送
结直肠癌（CRC）仍然是全球第三大癌症的主要全球健康挑战。生存在很大程度上依赖于早期诊断和治疗，然后发展为转移。采用纳米技术进行靶向药物传递显示有望提高CRC的治疗功效和耐受性。各种纳米颗粒平台可作为CRC药物载体具有独特的优势，具有可调性的特性，例如改善药代动力学，稳定性，持续释放和通过内吞作用或胞吞作用的肿瘤细胞摄取。突出显示的关键平台包括脂质体，聚合物胶束，固体脂质纳米颗粒，纳米散发，核心体和多糖颗粒。必须在体内测试将多参数优化的载体设计转换为临床应用。模拟有助于预测载体定位，生物分布，受控释放和最佳配方。总体而言，纳米医学有望提供更多针对性的治疗递送，以改善CRC患者的生存率，尤其是患有晚期或转移性疾病的患者。但是，意识到这一潜力需要其他药效研究，以及机械澄清和载体优化，以进行临床评估的进展设计。推进个性化的，有针对性的纳米技术治疗方案仍然必须进行。
肾细胞癌中的细胞外囊泡
肾细胞癌 (RCC) 是最常见的肾癌类型。越来越多的证据表明，细胞外囊泡 (EV) 协调了 RCC 的肿瘤发生、转移、免疫逃避和药物反应中的多个过程。EV 是纳米大小的脂质膜结合囊泡，几乎所有类型的细胞都会分泌到细胞外环境中。大量生物活性分子（如 RNA、DNA、蛋白质和脂质）都可以通过 EV 传递，以进行细胞间通讯。因此，EV 的丰富内容是通过计算分析和实验验证进行生物标志物识别的诱人资源库。具有出色生物相容性和生物分布的 EV 是天然平台，可以对其进行设计以提供可行的 RCC 治疗药物输送策略。此外，EV 在 RCC 进展中的多方面作用也提供了实质性目标并促进了基于 EV 的药物发现，这将通过使用人工智能方法加速。本文综述了EVs在肾细胞癌发生、转移、免疫逃避、耐药等方面的重要作用，并展望了EVs在肾细胞癌中的应用前景，包括生物标志物识别、药物载体开发、药物靶标发现等。
原文：药物输送系统中的纳米材料
摘要 纳米材料已成为药物输送系统的一项变革性技术，具有提高治疗效果和安全性的独特性能。纳米材料体积小、表面积大，并且能够进行靶向输送，因此能够提高药物的溶解度、控制释放并减少副作用。本文讨论了用于药物输送的各种类型的纳米材料，包括纳米颗粒、脂质体和树枝状聚合物，重点介绍了它们的作用机制和相对于传统输送方法的优势。尽管纳米材料具有潜力，但它在临床应用中的整合仍面临多项挑战，包括制造可扩展性、监管障碍、生物分布不可预测性以及对毒性和生物相容性的担忧。此外，纳米材料与生物系统之间复杂的相互作用也带来了重大障碍。纳米材料在药物输送中的未来在于创新方法，例如个性化医疗和可生物降解载体，这需要持续的跨学科研究和合作。本综述旨在深入了解纳米材料在药物输送方面的现状和未来前景，强调克服现有挑战以充分发挥其在改善患者治疗效果方面的潜力的重要性。
靶向抗癌疗法中的rhenium化合物的设计
摘要：近年来已经合成了许多具有潜在抗癌特性的rhenium（Re）复合物，目的是克服铂剂的临床局限性。re（i）三卡苯子复合物是最常见的，但还研究了具有较高氧化态的RE化合物，以及异质金属复合物和重载的自组装设备。这些化合物中的许多化合物表现出对恶性细胞的有希望的细胞毒性和光毒性特性，但所有RE化合物仍处于临床前研究阶段。在本综述中，我们描述了最新和有希望的rhenium化合物，重点是其潜在的作用机理，包括光毒性，DNA结合，线粒体效应，氧化应激调节或酶抑制。已经描述了许多配体，调节了亲脂性，发光特性，细胞摄取，生物分布和细胞毒性，药理和毒理学特征。基于抗癌药物也可以通过耦合到各种与生物学相关的靶向分子来使用。另一方面，与传统的细胞毒性分子（例如阿霉素）结合使用，允许将RE的靶向特性（例如朝线粒体降低）获利。通过diseleno-re-re络合物的示例，我们表明，主要目标可能是氧化状态，信号通路的下游调节，进一步的癌细胞与正常细胞的选择性细胞死亡。
快速简便地合成掺入脒的可降解脂质，用于体内多功能 mRNA 递送
脂质纳米粒子 (LNP) 广泛用于 mRNA 递送，阳离子脂质极大地影响生物分布、细胞摄取、内体逃逸和转染效率。然而，阳离子脂质的费力合成限制了有效候选物的发现并减慢了规模化生产。在这里，我们开发了一种基于合理设计的胺-硫醇-丙烯酸酯结合的一锅串联多组分反应，该反应能够快速（1 小时）且轻松地在室温下合成酰胺结合可降解 (AID) 脂质。对 100 种化学性质不同的 AID 脂质组合库进行结构-活性关系分析，鉴定出一种通常可提供有效脂质的尾状胺环烷基苯胺。实验和理论研究表明，嵌入的大苯环可以使脂质呈现更圆锥形，从而增强内体逃逸和 mRNA 递送。领先的 AID-脂质不仅可以介导 mRNA 疫苗的局部递送和 mRNA 治疗剂的全身递送，还可以改变肝嗜性 LNP 的趋向性，从而选择性地将基因编辑器递送到肺部，将 mRNA 疫苗递送到脾脏。
pd-l1 PET/CT成像与晚期非细胞细胞肺癌患者的放射性标记的杜瓦卢马布
需要更好的生物标志物来预测接受抗 - 程序性死亡1/程序性死亡辅助1（PD-1/PD-L1）检查点检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结果。PD-L1免疫组织化学的预测值有限，这可能是由于PD-L1表达的肿瘤异质性。使用89 ZR-杜马布的非侵入性PD-L1成像可能更好地反映了肿瘤PD-L1的表达。方法：NSCLC患者有资格接受二线免疫治疗。患者接受了2次注射89个ZR-杜瓦鲁鲁明：一名没有先前剂量的未标记的杜瓦卢马布（仅示踪剂剂量），另一只直接在示踪剂注入之前，1剂含有750毫克的杜瓦卢马布。在示踪物减损后获得了多达4个PET/CT扫描。成像获得后，每2周就用750毫克的杜瓦鲁马布治疗患者。示踪剂生物分布和肿瘤摄取被视觉评估并量化为SUV，并比较了两种成像采集。肿瘤示踪剂的摄取与PD-L1的表达和临床结果相关，定义为对Durvalumab治疗的反应。结果：包括13名患者，10名患者完成了所有计划的PET扫描。未观察到与示踪剂相关的不良事件，所有患者开始杜瓦卢马布治疗。生物分布分析显示，血液库，肝脏和脾脏中有89个ZR-杜非氏菌的积累。串行成像表明，注射后120小时采集图像采集了最佳的肿瘤 - 至 - 血池比。在（SUV峰范围内，0.2 - 15.1）和患者之间观察到吸收异质性。大多数肿瘤病变仅与示踪剂剂量相对于共同注射成像的采集（25％vs.所有病变的13.5％）可视化。根据RECIST 1.1，治疗反应或稳定疾病的患者的肿瘤摄取量高于疾病进展的患者。但是，这种差异在统计学上并不重要（中位SUV峰，4.9 vs. 2.4; P 5 0.06）。SUV峰与肿瘤的联合肿瘤和免疫细胞PD-L1评分的相关性比肿瘤细胞上的PD-L1表达更好，尽管在统计学上都不显着（P 5 0.06和P 5 0.93）。结论：89 ZR-杜瓦卢马布是安全的，没有任何与示踪剂相关的不良事件，并且使用示踪剂剂量（仅成像采集）可视化更多的肿瘤病变。89 ZR-杜罗鲁马布肿瘤的摄取量较高，对杜瓦卢马布治疗的反应较高，但与肿瘤PD-L1免疫组织化学无关。
对抗淀粉样型域的研究是跨血液递送的载体 -生物技术工程研究中的博士学位论文基于研究的前药，以提高目标癌症疗法的组织选择性
癌症仍然是全球死亡的主要原因之一，预计约40％的人口将在其一生中接受癌症诊断1。常规治疗，例如手术，化学疗法和放疗对于改善患者预后至关重要。但是，这些方法通常缺乏特异性，部分原因是患者之间和内部肿瘤的固有异质性。精确药物已经通过开发针对肿瘤的特定分子和遗传特征量身定制的疗法来应对这些挑战。有针对性的疗法，尤其是单克隆抗体，在该领域表现出了很大的希望，但是这些疗法面临诸如毒性，组织渗透不良和高生产成本等局限性。本论文的重点是创新前药策略的发展，包括基于Affibody的前药和具有affibody掩盖域的抗体前药，旨在增强组织选择性并降低癌症治疗中的全身毒性。此外，还探索了用于肿瘤相关蛋白酶的底物工程以优化前药激活。通过五篇研究论文，研究了这些策略，以提高下一代癌症治疗剂的潜力。在论文I中，使用肉桂葡萄球菌显示出了表皮生长因子受体（EGFR） - 靶向抗体的掩模域。这项研究筛选了一个Affibody库，以隔离能够有效掩盖EGFR结合活动的域。在论文II中，最初的基于Affibodo的前药进一步优化以改善其体内生物分布。概念验证前药证明，掩盖域可以抑制EGFR结合，并在蛋白水解裂解时恢复活性。关键修改包括引入合适的肿瘤蛋白酶底物和高亲和力的白蛋白结合结构域以延长血液循环时间。优化的前药在肿瘤异种移植小鼠中表现出良好的生物分布，在健康组织中的摄取幅度大大降低，显示体内肿瘤选择性的显着提高。在论文III中，探索了抗eGFR单克隆抗体西妥昔单抗的掩蔽域。使用大肠杆菌显示，选择了affibodies以特异性结合和掩盖cetuximab的寄生虫。西妥昔单抗前药是用affibody掩盖结构域设计的，体外研究表明，西替昔昔单抗的生长抑制作用降低了400倍，直到蛋白水解活化为止。这项研究验证了基于抗体的前药中阿喂掩模域的使用。纸IV旨在通过隔离能够掩盖Nivolumab（一种抗PD-1单克隆抗体）来证明大肠杆菌显示平台的多功能性。筛选鉴定出似乎模仿PD-1并阻止Nivolumab的结合能力的非惯性抗辩分子。结构建模和生物层干涉法证实了裂解时PD-1结合的有效掩盖和恢复，这表明可能会改善免疫检查点抑制，并减少全身性副作用。
共价蛋白作为靶向放射性核素疗法增强抗肿瘤作用
摘要：分子靶向放射性核素疗法 (TRT) 难以平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学以延长血液循环和正常组织照射时间。我们在此报告了第一个共价蛋白 TRT，它通过与靶标发生不可逆反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不会改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩展，我们将潜在的生物反应性氨基酸设计成纳米抗体，该抗体与其靶蛋白结合并通过邻近反应形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶标。放射性标记的共价纳米抗体显着增加了肿瘤中的放射性同位素水平并延长了肿瘤的停留时间，同时保持了快速的全身清除。此外，与 α 发射体锕-225 结合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不会引起组织毒性。这种化学策略将基于蛋白质的 TRT 从非共价模式转变为共价模式，改善了肿瘤对 TRT 的反应，并且可以很容易地扩展到针对广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。■ 简介