XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System生物分布
第六届针对性放射性药物峰会...
放射性药物新型靶向部分的开发取得了重大进展，特别是在靶向癌细胞和支持组织的方面。这些新型部分包括小肽、环肽、双特异性抗体和纳米抗体，每种部分在特异性、稳定性和药代动力学方面都具有独特的优势。通过揭示新型靶向方法的最新认识和发展，本次研讨会将：• 探索 DEP 树枝状聚合物作为新型靶向部分和有效载荷的平台，以提高放射性同位素的特异性、功效和安全性• DEP 树枝状聚合物正用于开发新型靶向放射性药物，以克服输送难题，实现放射性同位素的最佳生物分布、安全性和功效。探索树枝状聚合物输送靶向放射疗法的能力的体内演示，以获得良好的成像和治疗结果。 • 通过比较和对比方法来评估新方法 Michel Afargan，Starget Pharma 药物开发主管 Jeremy Paull，Starpharma 开发与监管事务副总裁 Daniel Steiner，Molecular Partners 研究与技术高级副总裁
大环双锁“开启”药物在癌细胞中的选择性和无痕释放
摘要：尽管该领域取得了开创性的进展，但由于药物过早释放到血液中以及生物分布不良，药物安全性和有效性仍然是一个问题。为了克服这些限制，我们报告了基于动态共价键的药物环化，以设计小分子抗癌药物喜树碱 (CPT) 的双重锁定。药物活性被氧化还原响应的二硫化物和 pH 响应的硼酸-水杨基羟肟酸酯“锁定”在环状结构中，并且仅在酸性 pH、活性氧和谷胱甘肽存在下通过无痕释放开启。值得注意的是，双重响应的 CPT 比不可裂解（永久闭合）类似物活性更高（100 倍）。我们进一步在主链中加入了生物正交手柄，用于功能化生成环状锁定、细胞靶向的肽和蛋白质 CPT，用于药物的靶向递送和在三阴性转移性乳腺癌细胞中的无痕释放，以在低纳摩尔浓度下抑制细胞生长。
嵌合和人源化抗CD45抗体...
CD45是一种几乎所有造血细胞表达的跨膜细胞表面糖蛋白，在非造血细胞上不存在。CD45在大多数血液系统恶性肿瘤中是一个大量表达的靶标，其中包括85-90％的急性骨髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于CD45在细胞表面的稳定性，它是抗原特异性免疫疗法和其他靶向肿瘤学方法的有吸引力的候选者。这种人源化抗CD45抗体有可能降低某些患者的输注毒性。此外，人源化抗体限制了抗小鼠抗体（HAMA）免疫，使患者开放了其他治疗选择。drs。Fred Hutch的Brenda Sandmaier和Roland Walter开发了CD45抗体的嵌合和人源化形式。初始体内CD45+细胞靶向生物分布研究的研究表明，放射性标记的抗体在免疫缺陷的小鼠中富集与人CD45+白血病细胞的异种移植。
SPK-10001 可诱导 HTT 蛋白持久安全地减少，从而促进亨廷顿氏病的进一步发展
图 2. 确认 SPK-10001 安全给药和疗效的实验设计示意图。39 只食蟹猴被细分为 2 组，一组接受假手术，一组注射稀释剂，一组注射 SPK-10001，并以 4（第 1 组）或 3（第 2 组）递增剂量进行治疗。在手术前获取脑部 MRI 扫描并收集生物流体以进行基线读数。尾状核和壳核的脑实质内 (IPa) 注射由术中 MRI 和与制剂混合的 Gadoteridol 引导，这也有助于估计给药后 MRI 扫描中的靶结构覆盖率和 AAV 分布。在注射后第 90 天（第 1 组）和第 365 天（第 2 组）的预定尸检之前，在几个中间时间点分析了脑体积并收集了生物流体，以监测手术过程以及治疗安全性。收集并分析了大脑、其他中枢神经系统结构和外周器官，以评估治疗安全性和载体生物分布、载体持久性和目标参与度。
开发AAV-GBA1基因替代疗法，用于通过血液屏障渗透AAV CAPSID
a-b）VG生物分布是通过DDPCR，FAM-RBGPA和VIC-MSTFRC探针来测量二倍体动物细胞的。在皮质（CTX）和丘脑（Th）中证明了跨前脑和中脑区域的成功基因转移。最小基因转移（<1VG/细胞）。d -f）GBA1 mRNA表达。用于该测定法的7个PLEX探针集是定制的，旨在区分转基因特异性GBA mRNA和小鼠内源性GBA mRNA。mRNA表达值据报道为平均荧光强度（MFI）。人类GBA1 mRNA如图d -f所示。在皮质和丘脑中证明了跨大脑区域的成功转录。在肝脏中观察到降低的表达。g - i）使用Sensolote®蓝葡萄糖脑培合酶活性测定法测量皮质，丘脑和肝脏的Gcase活性。高剂量的Php.eb.gba1具有增强10、2、5和3的高剂量，在中枢神经系统组织中的GCASE活性显着增加。平均值+/- SEM。
表征基于铂的药物的靶向输送纳米系统的方法
利用基于铂的药物的常规抗癌疗法主要依赖于治疗剂的血管内注射。抗癌药通过受细胞摄取，快速清除和排泄的全身血液环境分布。因此，只有一小部分基于铂的药物到达肿瘤部位，这与严重的副作用有关。因此，有针对性的递送系统非常需要，因为它们为癌细胞提供了增强和选择性的药物递送，从而使治疗更加安全，更有效。最新，已经开发并测试了利用纳米材料的各种基于PT的药物靶向输送系统（基于PT的DTDSS），并使用一系列分析技术进行了测试，这些技术提供了有关其合成，稳定性，生物分布和细胞毒性的基本信息。在这里，我们总结了这些实验技术，表明它们在研究的不同阶段的适用性，并指出了它们的优势，优势，缺点和局限性。此外，对现有的策略和AP策略进行了严格的审查，目的是揭示并引起适用于可靠的基于PT的DTDSS表征的分析方法的发展，这最终将导致新的疗法和更好的患者的结果。
设计用于药物输送的精密纳米颗粒
工程纳米材料在改善疾病诊断和治疗特异性方面具有重要前景。纳米技术可以通过细胞特异性靶向、分子运输到特定细胞器和其他方法，帮助克服传统递送的局限性——从大规模问题（如生物分布）到小规模障碍（如细胞内运输）。为了促进这些有前景的纳米技术的实现和临床转化，美国国家科学技术委员会 (NSTC) 于 2000 年启动了国家纳米技术计划 (NNI)，并概述了该领域的明确计划和重大挑战 1 。这些计划支持了最近研究和改进纳米技术的努力，其中纳米颗粒 (NPs) 占报告研究和进步的很大一部分。NPs 有可能提高封装货物的稳定性和溶解度，促进跨膜运输并延长循环时间以提高安全性和有效性 2、3 。由于这些原因，NP 研究得到了广泛关注，并在体外和小动物模型中产生了有希望的结果 4 。然而，尽管 NNI 推动了广泛的研究，但可供患者使用的纳米药物数量仍大大低于该领域的预期，部分原因是
开发一种 CD163 靶向 PET 放射性示踪剂，用于成像动脉粥样硬化中的常驻巨噬细胞
组织驻留巨噬细胞与促炎性巨噬细胞相互补充，促进动脉粥样硬化的进展。非侵入性检测它们的存在和动态变化对于理解它们在动脉粥样硬化发病机制中的作用非常重要。本研究的目的是开发一种靶向 PET 放射性示踪剂，用于在多种小鼠动脉粥样硬化模型中对 CD163 阳性 (CD163 1 ) 巨噬细胞进行成像，并评估 CD163 作为人类动脉粥样硬化生物标志物的潜力。方法：使用噬菌体展示技术鉴定 CD163 结合肽，并将其与 NODAGA 螯合剂结合进行 64 Cu 放射性标记 ([ 64 Cu]Cu-ICT-01)。使用过表达 CD163 的 U87 细胞测量 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 的结合亲和力。在尾静脉注射后多个时间点对野生型 C57BL/6 小鼠进行生物分布研究。在多种小鼠动脉粥样硬化模型中评估了 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 在动脉粥样硬化斑块表面上调的 CD163 1 巨噬细胞成像中的敏感性和特异性。进行免疫染色、流式细胞术和单细胞 RNA 测序以表征 CD163 在组织驻留巨噬细胞上的表达。使用人颈动脉粥样硬化斑块测量 CD163 1 驻留巨噬细胞的表达并测试 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 的结合特异性。结果：[ 64 Cu]Cu-ICT-01 对 U87 细胞表现出高结合亲和力。生物分布研究表明，注射后 1、2 和 4 小时，血液和肾脏清除迅速，所有主要器官中的滞留率低。在 ApoE 2 / 2 小鼠模型中，[ 64 Cu]Cu-ICT-01 表现出对 CD163 1 巨噬细胞的敏感和特异性检测以及追踪动脉粥样硬化病变进展的能力；这些发现在 Ldlr 2 / 2 和 PCSK9 小鼠模型中得到进一步证实。免疫染色显示 CD163 1 巨噬细胞在斑块中的表达升高。流式细胞术和单细胞 RNA 测序证实了 CD163 在组织驻留巨噬细胞上的特异性表达。人体组织表征表明动脉粥样硬化病变中 CD163 1 巨噬细胞表达量高，体外放射自显影显示 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 与人 CD163 特异性结合。结论：这项工作报告了一种结合 CD163 1 巨噬细胞的 PET 放射性示踪剂的开发。人类斑块中 CD163 1 驻留巨噬细胞表达升高表明 CD163 具有作为易损斑块生物标志物的潜力。[ 64 Cu]Cu-ICT-01 在成像 CD163 1 巨噬细胞方面的敏感性和特异性值得在转化环境中进一步研究。
间充质干细胞的鼻内给药 -
摘要：缺氧 - 缺血性脑损伤是由于对大脑的氧气递送不足而引起的，心脏骤停后发生，缺乏有效的治疗。最近的研究表明，从间充质干细胞释放的外泌体的治疗潜力。鉴于与静脉内给药相关的全身稀释的挑战，鼻内递送已成为一种有前途的方法。在这项研究中，我们研究了鼻内施用外泌体在动物模型中的影响。 使用超速离心方法从细胞上清液中分离出外泌体。 通过瞬态四血管闭塞模型在Sprague-Dawley大鼠中诱发了脑损伤。 单独使用3×10 8外泌体的鼻内给药，仅在20 µL的PBS或PBS中进行，每天在伤害后每天进行7天。 进行了长期认知行为评估，外泌体的生物分布以及凋亡和神经炎症的组织学评估。 外泌体在鼻内给药后一小时主要在嗅球中检测到，随后分配给纹状体和中脑。 用外泌体处理的大鼠在侮辱后长达28天表现出认知功能的显着改善，并且在海马中显示出明显较少的凋亡细胞以及较高的神经元细胞存活。 外泌体被小胶质细胞吸收，导致细胞毒性炎症标志物的表达降低。在这项研究中，我们研究了鼻内施用外泌体在动物模型中的影响。外泌体。通过瞬态四血管闭塞模型在Sprague-Dawley大鼠中诱发了脑损伤。单独使用3×10 8外泌体的鼻内给药，仅在20 µL的PBS或PBS中进行，每天在伤害后每天进行7天。进行了长期认知行为评估，外泌体的生物分布以及凋亡和神经炎症的组织学评估。外泌体在鼻内给药后一小时主要在嗅球中检测到，随后分配给纹状体和中脑。用外泌体处理的大鼠在侮辱后长达28天表现出认知功能的显着改善，并且在海马中显示出明显较少的凋亡细胞以及较高的神经元细胞存活。外泌体被小胶质细胞吸收，导致细胞毒性炎症标志物的表达降低。
综述基于肿瘤内药物输送的抗肿瘤治疗策略的发展
摘要：近几十年来，对疗效显著、副作用较小的肿瘤治疗的研究得到了广泛的开展，不同剂型的药物受到了广泛的关注，但其全身生物分布存在疗效和安全性问题。肿瘤内给药因其在肿瘤内富集和滞留性好，有望克服这些问题，从而减少副作用。将水凝胶、纳米颗粒、微针和微球等药物载体直接输送到肿瘤，不仅可以实现肿瘤的靶向治疗，而且副作用小。此外，肿瘤内给药已与化疗、增强放疗、免疫治疗、光疗、磁流体热疗和多模态治疗等治疗策略相结合，其中一些策略正在进行临床试验或已应用于临床。然而，肿瘤胶原纤维阻碍药物渗透，高密度高压挤出药物，肿瘤内注射技术不成熟等诸多障碍阻碍了肿瘤内给药成为一种理想且广泛应用的选择。在本综述中，我们系统地讨论了不同药物载体的肿瘤内输送以及肿瘤内治疗策略的当前发展。关键词：肿瘤内给药，药物载体，治疗策略，抗肿瘤治疗