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World File Search System甲基化酶
从垃圾到奢侈品：植物 LncRNA 在非生物胁迫期间对 DNA 甲基化的潜在作用
在阐明植物非编码 RNA 的重要作用方面取得了显著进展。在这些 RNA 中，长链非编码 RNA (lncRNA) 引起了广泛关注，尤其是它们在植物环境胁迫反应中的作用。LncRNA 在不同水平上调控基因表达，其中一种机制是通过募集 DNA 甲基转移酶或去甲基化酶来调节靶基因转录。在这篇小型综述中，我们重点介绍了 lncRNA 的功能，包括它们在 RNA 指导的 DNA 甲基化 (RdDM) 沉默途径中的潜在作用及其在非生物胁迫条件下的潜在功能。此外，我们还介绍并讨论了作物中 lncRNA 的研究。最后，我们提出了对植物育种可能重要的未来研究的路径展望。
遗传学
Cas，CRISPR 相关；CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；CRISPRa，CRISPR 介导的转录激活；CRISPRi，CRISPR 介导的转录抑制；crRNA，CRISPR RNA；crRNP，CRISPR 核糖核蛋白；dCas9，核酸酶失活 Cas9；DSB，双链断裂；dsDNA，双链 DNA；dsODN，双链寡脱氧核苷酸；gRNA，向导 RNA；H3K27ac，组蛋白 H3 赖氨酸 27 乙酰化；H3K4me1，组蛋白 H3 赖氨酸 4 单甲基化；LAM-PCR，线性扩增介导的 PCR；LSD1，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1；MCP，MS2 外壳蛋白；MOI，感染复数； p65AD，核因子-κB反式激活亚基激活结构域；PAM，原型间隔区相邻基序；RNAi，RNA干扰；scFV，单链可变片段；sfGFP，超折叠GFP；sgRNA，单向导RNA；ssRNA，单链RNA。
用于治疗癌症的新型双重 LSD1/HDAC6 抑制剂
通过调节包括 CoREST 在内的基因抑制复合物，双重靶向表观遗传蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，在癌细胞中发挥关键作用，将在抑制肿瘤生长方面产生深远的影响。在这里，我们评估了双重 LSD1/HDAC6 抑制剂 JBI-097 在各种肿瘤模型中的体外和体内活性。体外，JBI-097 在抑制 LSD1 和 HDAC6 酶活性方面表现出强效效力，并且比其他 HDAC 具有异构体选择性。基于细胞的实验表明，它对血液学和实体肿瘤细胞系具有优异的抗增殖特性。JBI-097 还显示出对 HDAC6 和 LSD1 特异性生物标志物 α-微管蛋白、CD86、CD11b 和 GFi1b 的强烈调节。在体内实验中，JBI-097 在红白血病、多发性骨髓瘤异种移植模型和 CT-26 同源模型中表现出更强的效果。JBI-097 还表现出作为单一疗法的疗效以及与标准治疗或免疫检查点抑制剂联合使用时的附加或协同作用。这些和其他发现表明 JBI-097 可能是一种有前途的靶向 LSD1 和 HDAC6 的分子。有必要进一步研究以阐明作用机制。
八种抗击气候危机的生物技术工具
摘要：生物技术具有很高的潜力，可以为低碳社会做出贡献。利用活细胞或其仪器的独特能力已经建立了几个绿色过程。除此之外，作者认为，管道中有新的生物技术过程，可以增加经济中持续的变化。作者选择了八种有希望的生物技术工具作为潜在影响力的改变游戏规则：（i）木材– ljungdahl途径，（ii）碳酸酐酶，（iii）切蛋白酶，（iv）甲基元素，（iv）甲基元，（iv）甲基化酶，（v）电生物学，（VI）氢酶，（VI）氢酶，（VIII）cellose，（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）和（Vii）。其中一些是相当新的，并且主要在科学实验室中进行探索。其他人已经存在了数十年，但是，新的科学基础可能会严格扩大其角色。在当前的论文中，作者总结了有关这八种选定工具及其实际实施状态的最新研究状态。我们提出了关于为什么考虑这些过程真正改变游戏规则的论点。
2022; 18(6): 2235-2248. doi: 10.7150/ijbs.64943 研究论文 ALKBH5 通过诱导 m6A 去甲基化促进多发性骨髓瘤致瘤性
N6-甲基腺苷 (m 6 A) 是高等真核生物中最常见的 RNA 修饰。ALKBH5 是一种影响 RNA 输出和代谢的 RNA 去甲基化酶，其异常表达与肿瘤的产生有关。在本研究中，我们发现 ALKBH5 在从多发性骨髓瘤 (MM) 患者中分离的原代 CD138 + 浆细胞和 MM 细胞系中均高表达。ALKBH5 下调可抑制骨髓瘤细胞增殖、新生血管形成、侵袭和迁移能力，并在体内和体外促进细胞凋亡。MeRIP-seq 确定 SAV1 基因是 ALKBH5 的主要靶基因。在 MM 细胞中抑制 ALKBH5 会增加 SAV1 m 6 A 水平，降低 SAV1 mRNA 的稳定性和表达，抑制干细胞相关的 HIPPO 通路信号传导并最终激活下游效应物 YAP，发挥抗骨髓瘤作用。此外，在 ALKBH5 缺乏的细胞中，MM 干细胞表型受到抑制，多能性因子 NANOG、SOX2 和 OCT4 的表达也下降。总之，我们的结果表明 ALKBH5 在 MM 中充当致癌基因，可能成为有吸引力的潜在生物标志物和治疗靶点。
了解表观遗传修饰因子避免癌症治疗耐药性的机制
对抗癌疗法的耐药性发展仍然是阻碍癌症存活率提高的核心问题之一。治疗耐药性可能以多种方式出现，包括癌细胞中表观遗传变异的积累。通过在致癌过程中重塑 DNA 甲基化模式或修饰组蛋白，癌细胞会重新调整其表观基因组图谱，以积极抵抗抗癌疗法。为了对抗这些化学耐药性效应，人们使用了表观遗传修饰剂，例如 DNA 去甲基化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂等。虽然这些修饰剂单独使用或相互结合使用时取得了一定的成功，但最积极的结果是在与传统抗癌疗法结合使用时取得的。表观基因组修饰药物已通过多种机制成功地使癌细胞对抗癌疗法敏感：破坏促生存/抗凋亡信号、恢复细胞周期控制和阻止 DNA 损伤修复、抑制免疫系统逃避、调节改变的新陈代谢、解除促生存微环境相互作用以及增加靶向疗法的蛋白质表达。在这篇综述中，我们探讨了表观遗传修饰剂诱导抗癌疗法敏感性的不同机制，并鼓励进一步识别与敏感化有关的特定基因，以促进临床试验的发展。
使用 HDAC 和 DNA 甲基转移酶抑制剂治疗先天性肌病小鼠模型可改善其肌肉强度
摘要 迄今为止，尚无针对先天性肌病患者的治疗方法，这种肌肉疾病会导致患者的生活质量低下。在约 30% 的病例中，先天性肌病患者携带瑞安诺丁受体 1 (RYR1) 基因的显性或隐性突变；隐性 RYR1 突变伴随着骨骼肌中 RyR1 表达和含量的降低，并与纤维营养不良和肌肉无力有关。重要的是，隐性 RYR1 突变患者的肌肉表现出 II 类组蛋白去乙酰化酶和 DNA 基因组甲基化的含量增加。我们最近创建了一个 p.Q1970fsX16+ p.A4329D RyR1 突变的小鼠模型，该突变与患有隐性 RyR1 相关多微核病的严重儿童携带的突变同源。 RyR1 突变小鼠的表型重现了携带隐性 RYR1 突变的患者的临床表现的许多方面。我们用两种靶向 DNA 甲基化酶和 II 类组蛋白脱乙酰酶的药物组合治疗复合杂合小鼠。在这里，我们表明，用靶向表观遗传酶的药物治疗突变小鼠可改善肌肉强度、RyR1 蛋白质含量和肌肉超微结构。这项研究为药物治疗与隐性 RYR1 突变相关的先天性肌病患者提供了概念证明。
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
雄激素信号和前列腺癌的表观转录组机制
前列腺癌 (PCa) 是男性中第二常见的癌症。虽然根治性前列腺切除术和放射疗法通常可以成功治疗局部疾病，但治疗后复发很常见。由于雄激素受体 (AR) 和雄激素在前列腺癌变和进展中起着至关重要的作用，因此雄激素剥夺疗法 (ADT) 通常用于剥夺 PCa 细胞的雄激素促增殖作用。ADT 通过阻断雄激素生物合成（例如阿比特龙）或阻断 AR 功能（例如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛他胺）起作用。ADT 通常在最初抑制 PCa 生长和进展方面有效，但 ADT 后出现去势抵抗性 PCa 和进展为神经内分泌样 PCa 是主要的临床挑战。因此，迫切需要找到调节雄激素信号的新方法，以阻止 PCa 进展，同时防止或延迟治疗抵抗。雄激素和表观转录组信号传导的机制融合为治疗 PCa 提供了一种潜在的新方法。表观转录组涉及 mRNA 的共价修饰，特别是在本综述中提到的 N(6)-甲基腺苷 (m 6 A) 修饰。m 6 A 参与调节 mRNA 剪接、稳定性和翻译，最近已被证明在 PCa 和雄激素信号传导中发挥作用。m 6 A 修饰受含 METTL3 的甲基转移酶复合物以及 FTO 和 ALKBH5 RNA 去甲基化酶的动态调节。鉴于需要新的方法来治疗 PCa，人们对针对调节 AR 表达和雄激素信号传导的 m 6 A 的新疗法产生了浓厚的兴趣。本综述严格总结了此类表观转录组疗法对 PCa 患者的潜在益处。
二价染色质作为癌症治疗靶点
肿瘤细胞异质性是有效设计靶向抗癌疗法的主要障碍。药物治疗前表型不同的肿瘤细胞亚群的多样化分布容易导致反应不一致，导致敏感癌细胞被消除，而耐药亚群却不受伤害。很少有人提出量化与个体癌细胞异质性相关的变异性并将其对临床结果的不良影响降至最低的策略。在这里，我们报告了一种计算方法，该方法可以合理设计涉及针对染色质修饰剂的表观遗传药物的组合疗法。我们制定了一个二价转录因子的随机模型，使我们能够表征三种不同的定性行为，即：双稳态、高基因表达和低基因表达。分析结果与实验数据的比较确定了所谓的双稳态和高基因表达行为可以分别与未分化和分化细胞类型识别。由于具有异常自我更新潜能的未分化细胞可能表现出癌症/转移起始表型，我们在双稳态子集合内的异质性背景下分析了表观遗传药物组合的效率。虽然单靶向方法大多无法规避肿瘤异质性所代表的治疗问题，但组合策略的效果要好得多。具体而言，预计更成功的组合涉及组蛋白 H3K4 和 H3K27 去甲基化酶 KDM5 和 KDM6A/UTX 的调节剂。然而，那些涉及 H3K4 和 H3K27 甲基转移酶 MLL2 和 EZH2 的策略预计效果较差。我们的理论框架为开发一种计算机模拟平台提供了连贯的基础，该平台能够识别最适合治疗管理异质癌细胞群非均匀反应的表观遗传药物组合。