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World File Search System磷蛋白
使用 revumenib 抑制 Menin 治疗 KMT2A 重排的复发或难治性急性白血病 (AUGMENT-101)
方法 AUGMENT-101 是一项 I/II 期、开放标签、剂量递增和扩展的 revumenib 研究，在五个国家的 22 个临床地点进行（Clinical-Trials.gov 标识符：NCT04065399）。我们报告了 II 期注册启用部分的结果。招募年龄 ≥ 30 天、患有 R/R KMT2Ar 急性白血病或 AML 和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 突变的个人。Revumenib 每 12 小时给药一次，剂量为 163 毫克（如果体重 <40 公斤，则为 95 毫克/米 2），与强效细胞色素 P450 抑制剂一起，28 天为一个周期。主要终点是完全缓解 (CR) 或 CR 伴部分血液学恢复 (CR 1 CRh) 的比例和安全性。在预先指定的中期分析中，对所有接受 KMT2Ar 治疗的患者进行了安全性评估；对集中确认的 KMT2Ar 患者进行了疗效评估。试验的单独 NPM1 队列正在进行中。
多摩学数据的整合加速了常见小麦特质的分子分析
多摩学数据的集成可以提供有关来自不同层的生物分子的信息，以系统地说明复杂的生物学。在这里，我们建立了一个多摩斯图集，其中包含132,570个转录本，44,473种蛋白质，19,970个磷蛋白和12,427架乙酰蛋白质，跨小麦植物和生殖相。使用此地图集，我们阐明了转录调节网络，翻译后修饰（PTM）的贡献以及转录水平对蛋白质丰度的贡献，以及小麦中的同性恋表达和PTM有偏见。与小麦发育和疾病有关的基因/蛋白质进行了系统的分析，从而确定了控制小麦晶粒质量和抗病性相关基因的种子蛋白的磷酸化和/或乙酰化修饰。最后，覆盖了Tahda9的独特蛋白质模块TAHDA9-TAP5CS1，该模块由TAHDA9指定TAP5CS1的去乙酰化，可通过增加的脯氨酸含量来调节对小麦冠状腐烂的抗小麦抗性。我们的Atlas对小麦和相关农作物中的分子生物学和育种研究具有巨大的希望。
树突状细胞1型控制癌症中三级淋巴样结构的形成，维持和功能
酪氨酸磷酸化是一种重要的翻译后修饰，可调节多细胞生物中许多生化信号网络的作品。迄今为止，在人类蛋白质中观察到了46,000种酪氨酸，但对大多数这些位点的功能和调节知之甚少。为了测试磷酸化的作用，主要挑战是产生重组磷酸蛋白。 mu-对酸性氨基酸的标记通常无法复制磷酸化的酪氨酸残基的大小和电荷，而合成氨基酸掺入的成本很高，产量相对较低。 在这里，我们展示了一种方法，灵感来自于如何通过二次焦油互动来发现细胞中的天然玫瑰氨酸激酶，从而增强了酪氨酸激酶的先天催化特异性，而无需过多。 我们设计了用于多种方法的多种方法，用于在大肠杆菌中产生高产量的磷酸蛋白产物。 在这里，我们测试磷酸化作为靶向相互作用（SH3-聚丙烯序列）的函数的函数，该磷酸化是跨不同特异性山脉激酶的不同反应方法。 该系统提出了一种廉价且可拖动的系统，用于产生磷蛋白和磷酸肽，我们演示了如何用于测试EGFR和PD-1靶标的抗体特异性。 这种方法是通过体外反应和共表达方法的灵活性来增强重组蛋白上的重组蛋白的共同作用的一种概括方法。 我们将其称为SISA-KIT，用于信号启发的合成增强激酶工具包。主要挑战是产生重组磷酸蛋白。mu-对酸性氨基酸的标记通常无法复制磷酸化的酪氨酸残基的大小和电荷，而合成氨基酸掺入的成本很高，产量相对较低。在这里，我们展示了一种方法，灵感来自于如何通过二次焦油互动来发现细胞中的天然玫瑰氨酸激酶，从而增强了酪氨酸激酶的先天催化特异性，而无需过多。我们设计了用于多种方法的多种方法，用于在大肠杆菌中产生高产量的磷酸蛋白产物。在这里，我们测试磷酸化作为靶向相互作用（SH3-聚丙烯序列）的函数的函数，该磷酸化是跨不同特异性山脉激酶的不同反应方法。该系统提出了一种廉价且可拖动的系统，用于产生磷蛋白和磷酸肽，我们演示了如何用于测试EGFR和PD-1靶标的抗体特异性。这种方法是通过体外反应和共表达方法的灵活性来增强重组蛋白上的重组蛋白的共同作用的一种概括方法。我们将其称为SISA-KIT，用于信号启发的合成增强激酶工具包。
在全反触手酸酸诱导的神经元分化
摘要：人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y和IMR-32可以通过用全反替酸（ATRA）处理分化为神经元样的表型。分化后，这些细胞系被广泛用作体外模型来研究神经元细胞生物学的各个方面。然而，在ATRA诱导的分化中，SH-SY5Y和IMR-32细胞的蛋白质组和磷酸蛋白质组的时间和定量分析受到限制。在这里，我们在ATRA诱导的分化过程中，在多个时间点对SH-SY5Y和IMR-32细胞的蛋白质组和磷酸蛋白质组进行了相对定量。与随后的基因本体分析的蛋白质和磷酸肽的相对定量表明，包括细胞骨架组织，细胞分裂，伴侣伴侣功能和蛋白质折叠以及单碳代谢在内的几种生物学过程与两种细胞系中ATRA诱导的分化都相关。此外，激酶 - 基底富集分析预测了分化过程中几种激酶的活性改变。其中，CDK5表现出增加的活性，而CDK2的活性降低。提供的数据是研究在ATRA诱导的分化过程中SH-SY5Y和IMR-32细胞中时间蛋白和磷蛋白丰度变化的宝贵资源。
2024 年 12 月 11 日星期三
11:00 12:30 会议 1：肿瘤免疫学与免疫治疗 会议室：Rotonde 主席：Noel de Miranda (LUMC) 和 Nicky Beelen (MUMC+) 11:00 11:30 从非常规癌症类型中获得的免疫学见解：揭示替代机制 Noel de Miranda (LUMC) 11:30 11:45 四跨膜蛋白 CD37 对 B 细胞淋巴瘤中白细胞介素 6 受体纳米结构域的调控 Harry Warner (RUG) 11:45 12:00 针对急性髓系白血病中源自突变核磷蛋白-1 的 hla i 类新抗原的 T 细胞受体工程化 t 细胞 Georgia Koutsoumpli (LUMC) 12:00 12:15 为神经胶质瘢痕而编程的生殖细胞肿瘤细胞和免疫反应性小胶质细胞表征了 IDH 突变体中的 T 细胞遏制星形细胞瘤 Levi van Hijfte (Erasmus MC) 12:15 12:30 CRISPR-cas9 基因工程用于精确整合 T 细胞受体，促进多靶点 T 细胞疗法的产生 Renate Hagedoorn (LUMC)
药理反应的候选生物标志物评估
利用我们基于网络的 CellMiner（https://discover.nci.nih.gov/cellminer/）和 CellMinerCDB（https://discover.nci.nih.gov/cellminercdb/）应用程序中的信息，我们确定了 3978 个与药理反应有显著关联的分子事件，这些基因要么是靶标，要么是生物标志物，要么与药物有因果关系。分子事件包括 DNA 拷贝数、甲基化和突变；和转录本；以及 NCI-60 人类癌细胞系的整体或磷酸化蛋白质表达。虽然所有形式的分子数据在某些（基因-药物）配对中都具有参考价值，但发现显著关联的分子事件类型因药物而异。发现某些形式的分子数据比其他形式具有更频繁的显著相关性。领先的是通过抗体测量的磷蛋白（31%），其次是通过微阵列测量的转录本（16%），以及通过质谱或抗体测量的总蛋白水平（14%）。所有其他测量值的范围在 5% 到 11% 之间。当使用具有相同靶标的不同药物以及对相同分子参数进行不同测量时，数据可靠性的结果一致。各种分子参数与药理反应之间的相关性显著性为与每种基因-药物配对具有生物学相关性的参数提供了功能指示，以及测量类型之间的比较。
paramyxoviral磷酸蛋白基因中共转录编辑的进化史
paramyxoviruses的磷蛋白基因编码多种蛋白质产物。P，V和W蛋白是通过转录滑动产生的。此过程导致在保守的编辑位点将未模拟的鸟苷核苷插入mRNA中。p蛋白是病毒RNA聚合酶的重要组成部分，并且由大多数帕糖病毒中的基因的直接副本编码。但是，在某些情况下，非必需的V蛋白默认编码，并且必须将鸟氨酸插入mRNA中以编码P。插入的鸟氨酸的数量可以通过病毒之间变化的概率分布来描述。在本文中，我们回顾了这些分布的性质，这些分布可以从mRNA测序数据中推断出来，并重建了paramyxovirus家族中共转录编辑的进化历史。我们的模型表明，在整个家庭的已知历史中，系统已从P默认值转换为V默认模式四次。编辑系统的完全丢失已经发生了两次，V蛋白的典型锌纤维结构域已被删除或再次突变两次，W蛋白已经独立演变了三次新型功能。最后，我们通过病毒RNA聚合酶的滑动来回顾共转录编辑的物理机制。
骨桥蛋白对代谢综合征的新见解
摘要：代谢综合征 (MetS) 给各国的医疗保健系统和经济带来了沉重的负担，是全球主要的公共卫生问题。MetS 主要由卡路里摄入量和能量消耗之间的不平衡引起；然而，人们认识到，慢性炎症等其他变量在 2 型糖尿病和心血管事件的发生方面可能具有与胰岛素抵抗或 MetS 成分相同的预测潜力。更重要的是，MetS 的早期诊断或治疗可以显著减轻疾病对卫生系统的负担，任何预防或生物标志物都不应低估。骨桥蛋白 (OPN) 也称为分泌性磷蛋白 1，是一种可溶性蛋白质，主要存在于体液中。研究表明，血清 OPN 水平可能是预测与某些疾病显着相关的代谢和心血管并发症的早期和新生物标志物。本综述旨在对 MetS 中的新生物标志物 OPN 提供具体的见解。为此，我们研究了 MetS 基石与 OPN 之间的联系。此外，微生物群与 MetS 之间的相互作用预计是双向的，微生物群可能在此相互作用过程中充当桥梁。OPN 水平升高可能对心血管疾病、糖尿病和肥胖症产生不利影响，而这些疾病都是 MetS 的组成部分。需要进一步研究以评估 OPN 水平作为 MetS 临床生物标志物风险的用途。
二肽重复蛋白抑制 C9ORF72 ALS/FTD 中的同源性指导 DNA 双链断裂修复
方法和结果：使用 DNA DSB 修复分析，我们评估了特定修复途径的效率，发现 PR、GR 和 GA 降低了非同源末端连接 (NHEJ)、单链退火 (SSA) 和微同源介导的末端连接 (MMEJ) 的效率，但不降低同源重组 (HR)。我们发现 PR 部分通过与核仁蛋白核磷蛋白 (NPM1) 结合来抑制 DNA DSB 修复。NPM1 的消耗会抑制 NHEJ 和 SSA，这表明 PR 表达细胞中 NPM1 的功能丧失会导致非同源和同源定向 DNA DSB 修复途径受阻。通过删除 NPM1 亚细胞定位信号，我们发现 PR 会结合 NPM1，无论 NPM1 指向哪个细胞区室。删除已知可与其他富含精氨酸的蛋白质结合的 NPM1 酸性环基序可消除 PR 和 NPM1 结合。使用共聚焦和超分辨率免疫荧光显微镜，我们发现 RAD52（SSA 修复机制的一个组成部分）的水平相对于使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑删除了 C9ORF72 扩增的同源对照显著增加 iPSC 神经元。对死后脑组织的 Western 分析证实，与对照相比，C9ALS/FTD 样本中的 RAD52 免疫反应性显著增加。
419 rVCG-MECA 疫苗肌肉注射免疫...
人群：用 EPA 和 12-HEPE 处理健康人类捐献者的清洗血小板或富含血小板的血浆，以评估其抑制血小板活化的能力。用针对血管损伤止血反应不同步骤的激动剂刺激血小板。分析了血小板聚集、致密颗粒分泌、整合素 α IIb β 3 和 P-选择素的表面表达以及血凝块回缩。为了评估通过 G α s-GPCR 和蛋白激酶 A 活性的信号传导，在用 EPA 或 12-HEPE 处理后，通过蛋白质印迹检查血管扩张刺激磷蛋白 (VASP) 的磷酸化。结果/预期结果：EPA 和 12-HEPE 剂量依赖性地抑制胶原蛋白和凝血酶诱导的血小板聚集。此外，与 EPA 相比，12-HEPE 更能有效地减弱致密颗粒分泌和血小板活化标志物整合素 α IIb β 3 和 P-选择素的表面表达。用 EPA 处理的血浆延迟了凝血酶诱导的血凝块回缩，而 12-HEPE 没有影响。此外，用 12-HEPE 处理会增加 VASP 的磷酸化，表明它可以通过激活二十烷酸 G α s-GPCR 发出信号。讨论/意义：在这里，我们首次表明 EPA 通过其 12-LOX 代谢物 12-HEPE 直接抑制血小板活化。这些发现进一步深入了解了 EPA 的心脏保护作用的潜在机制。更好地了解当前的 PUFA 补充剂可以为心血管疾病的治疗和预防提供信息。