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Cor-编辑-P
描述：心力衰竭是欧洲社会常见的死亡原因，通常是扩张型心肌病 (DCM) 引起的，而扩张型心肌病可能是由心肌细胞基因突变引起的。虽然没有特定的治疗方法，但新的治疗选择是未满足的主要临床需求。作为一种有吸引力的新关键方法，Cor-Edit-P 将使用基于 Crispr-Cas9 的基因编辑对遗传性心肌病进行独特的基因治疗，使用猪作为独特的临床相关大型动物模型系统。高度心脏嗜性的腺相关病毒 (AAV) 载体将在猪体内使用，应用精确、可靠和多功能的 Cas9 技术。通过开创这种方法，我们能够恢复患有杜氏肌营养不良症的猪的肌肉和心脏中显著的肌营养不良蛋白表达。利用独特和尖端的技术，Cor-edit-P 旨在专门消除遗传性 DCM 的根本原因，以改善心脏功能，降低致命心律失常的风险，并延长寿命和提高生活质量。 Cor-edit-P 将 - 生成目前缺乏的猪遗传性心肌病模型，使用 AAV-Cas9 诱导肌节基因突变，例如肌联蛋白 (TTN) 和 β-肌球蛋白重链 (MYH7)； - 在猪体内进行治疗性 Crispr-Cas9 介导的 DCM 基因编辑，以受磷蛋白 (PLN) 基因中的 PLNR14del 突变为突出例子； - 使用人类患者来源的 PLN-R14del 心室祖细胞进行体外基因校正，然后将校正后的细胞移植到 PLN-R14del 猪体内。
使用机器学习模型减少食物浪费分子检测和抗抗菌 - 敏感性 -Muhammad Waqar Mazhar等。 Omicron B.A 2
The whole phenomena for designing vaccine of BA.2 (omicron) a variant of severe acute respiratory syndrome coronavirus2 (SARC-CoV2) is based on five major steps which are (1) sequence retrieval and its structure analysis (2) Epitopsis prediction (B&T-cell epitopsis prediction) (3) Vaccine Construction (4) Secondary & Tertiary structure Extrapolation and Validation （5）分子动力学和表达分析。用于构建潜在疫苗，具有登录号的Omicron的核蛋白磷蛋白序列。ujp23613.1从NCBI（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）中检索，然后将序列放入expasy ProtPAM工具中，以找出靶蛋白的生理化学特性。通过PSIPRED工具（https://www.expasy.org/）预测蛋白质的二级结构。vaxijen v2.0检查了蛋白质的抗原概率。对于更高的特异性，阈值设置为≥0.4。 Allertop v2.0检查了蛋白质的过敏性。使用trroasetta（https://yanglab.nankai.edu.cn/trrosetta/）检查Omicron蛋白的三级结构。通过使用Bepipred线性表位预测来预测表位。该工具使用隐藏的基于马尔可夫模型的算法，这是一种最佳的线性表位计算方法之一。HOMO SAPIEN被选为MHC来源的ANN 4.0方法，以研究人类中不同的MHC HLA等位基因。IEBD工具根据IC50 nm单元提供了表位的HLA结合亲和力的输出接口。用于构建完整的疫苗5 B细胞表位，分别使用了MHC级I的12个T-Cell表位和MHC级II的19个表位。
SERCA2a 蛋白水平在人类心力衰竭中保持不变
肌质网 Ca 2+ ATPase 2a (SER- CA2a) 及其主要调节剂受磷蛋白 (PLN) 会影响心肌中的 Ca 2+ 处理，并与心力衰竭 (HF) 有关。针对 HF 患者的研究报告称 SERCA2a 和 PLN 转录水平降低，但在蛋白质水平上的发现并不太一致。1,2 先前的研究仅限于少数具有异质性 HF 病因的患者。1,2 尽管在动物模型中取得了有希望的结果，但针对 SERCA2a 过表达的基因治疗临床试验尚未显示出结果的显着改善。3 因此，我们的目标是对 HF 患者的 SERCA2a 和 PLN 蛋白水平进行全面研究。在本研究中，我们评估了从 3 组获得的心脏外植体中 SERCA2a 和 PLN 的转录本和蛋白质水平：114 名患有扩张型心肌病 (DCM) 的 HF 患者；77% 为男性；年龄，51.4±11.4 岁；65 名患有缺血性心脏病 (IHD) 的 HF 患者；85% 为男性；年龄，57.6±6.5 岁；57 名无心衰患者 (35% 为男性；年龄，67.8±9.3 岁) 作为对照 (图 [A])。人类左心室来自拉科鲁尼亚大学医院的晚期心力衰竭和心脏移植科 (西班牙) 和塞梅维斯大学心脏和血管中心的移植生物库 (匈牙利)。已获得书面同意和机构批准（REC LRS-17/18- 5080、Entry-17440；REC Entry 2015/312；ETT TUKEB 7891/2012/EKU [119/PI/12.]；和 IV/10161- 1/2020）。支持本研究结果的数据
多功能抗菌肽作为免疫调节和抗癌疗法的最新进展：染色体素A衍生的肽和皮肤肽作为内源性参与者与外源性参与者
摘要：抗菌肽（AMP）均由所有表现出抗菌活性的活生物体产生，代表了对病原体的先天防御的第一线。在这种情况下，建议放大器作为古典抗生素的替代方法。然而，一些研究人员报告了他们参与了将它们定义为多功能放大器（MF -AMP）的不同过程。相关地，这些药物充当了人类有机体对几种dan -dan -de -fore刺激的内源反应。仍然，它们在其他生物体中被鉴定出来，并评估其抗癌治疗方法。div div div铬蛋白A（CGA）是在肾上腺髓质中首次发现的糖磷蛋白，但也在几个细胞中产生。CGA可以产生不同的派生AMP，从而影响众多生理过程。 皮肤肽（DRSS）是从Phyllomedusidae家族的几只叶青蛙的皮肤分泌物中分离出的α-螺旋形的多阳离子肽的家族。 几个DRS被识别为AMP，到目前为止，已经进行了65多种DRS。 最近，这些外源分子的抗癌活性是特征的。 在这篇综述中，我们总结了这两类MF -AMP的作用，作为CGA衍生肽内源性分子的一个例子，能够调节炎症，但也作为DRS的外源摩尔菌Cules，促进抗癌活性。CGA可以产生不同的派生AMP，从而影响众多生理过程。皮肤肽（DRSS）是从Phyllomedusidae家族的几只叶青蛙的皮肤分泌物中分离出的α-螺旋形的多阳离子肽的家族。几个DRS被识别为AMP，到目前为止，已经进行了65多种DRS。最近，这些外源分子的抗癌活性是特征的。在这篇综述中，我们总结了这两类MF -AMP的作用，作为CGA衍生肽内源性分子的一个例子，能够调节炎症，但也作为DRS的外源摩尔菌Cules，促进抗癌活性。
定量磷酸蛋白质组学分析提供了甘氨酸最大碳酸氢钠反应性
摘要：由Nahco 3引起的碳酸氢钠应激是全球最严重的非生物胁迫之一。然而，很少关注植物对碳酸氢钠应激的反应的分子机制。了解碳酸氢钠应激触发的信号通路中的磷酸化事件，在50 mM NaHCO 3处理下，对大豆叶和根组织进行了基于TMT标记的定量磷酸蛋白质学分析。在本研究中，从培养的大豆中鉴定了总共7856种磷酸肽（甘氨酸最大L.merr。），代表3468个磷蛋白基团，其中2427个磷酸蛋白基团被新鉴定。这些磷酸蛋白基含有6326个独特的高磷光材料（UHPS），其中77.2％是新近识别的，当前的大豆磷材料数据库大小增加了43.4％。在这项研究中发现的磷酸肽中，我们从叶片组织中确定了67种磷酸肽（代表63种磷酸蛋白基团）和554种来自根组织的磷酸肽（代表487个磷酸蛋白基团），这些根组织显示出在双磷酸钠下的磷酸化水平有显着变化的磷酸化含量变化的磷酸含量变化，折叠press prance 5 prandy 5 pranse 5> 1.2或<0.8330 per> 1.83，相应地变化。定位预测表明，大多数磷酸蛋白都定位在叶子和根组织的细胞核中。go和kegg富集分析显示，叶片和根组织之间的富集功能术语截然不同，并且在根组织中比在叶片组织中富集了更多的途径。此外，从差异表达的磷酸蛋白（DEPS）中鉴定出总共53种不同的蛋白激酶和7种蛋白磷酸酶。蛋白激酶/磷酸酶相互作用的分析表明，相互作用的蛋白主要参与/与转运蛋白/膜传递，转录水平调节，蛋白质水平调节，信号/应激反应和其他功能。本研究中提出的结果揭示了对植物对碳酸氢钠应激的植物反应中翻译后修饰功能的见解。
肺鳞状细胞癌相关不良事件
摘要 背景 肺鳞状细胞癌 (LUSC) 仍然是癌症相关死亡的主要原因，但治疗策略很少。免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 LUSC 患者中表现出良好的疗效。然而，ICI 也可能导致一系列独特的免疫相关不良事件 (irAE)，从而抑制临床结果。深入表征抗肿瘤反应和 irAE 的免疫标志仍然是未满足的需求，以最大限度地发挥 ICI 治疗对患者的益处。方法 我们对 ICI 治疗前和 ICI 治疗期间的肿瘤活检进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)。我们使用匹配的治疗前/治疗中肿瘤和 irAE 受影响器官的大量 RNA-seq 数据来验证 scRNA-seq 分析的观察结果。收集了两个独立的患者队列以确定循环肿瘤坏死因子 (TNF) 蛋白表达水平。结果我们发现，在 irAE 患者中，高表达分泌性磷蛋白 1 (SPP1) 的巨噬细胞亚簇和两个肿瘤细胞亚簇的比例增加，而在部分缓解 (PR) 患者中，两个细胞毒性 CD8+ T 细胞亚簇的比例较高。在大多数巨噬细胞和肿瘤细胞亚簇中，TNF 信号通路与治疗效果和 irAE 发展呈负相关。在应答者与无应答者、irAE 与非 irAE 患者中，巨噬细胞/T 细胞与肿瘤细胞之间 TNF 配体受体对的细胞间通讯也发生了双向重塑。对匹配的治疗前/治疗中肿瘤和 irAE 受影响器官进行的批量 RNA-seq 分析显示，在治疗中的肿瘤和发生 irAE 的器官中，巨噬细胞丰度和 TNF 信号通路显著增强。此外，根据对两个独立的 LUSC 患者队列和一个已发表的 ICI 患者队列的分析，我们观察到 irAE 患者血浆或血清中循环 TNF 蛋白显著增加，但 ICI 反应者没有。结论我们的数据描述了与巨噬细胞、T 细胞和肿瘤细胞的特定重编程相关的
aduhelm®（aducanumab-avwa）
通常在观察到AD的任何症状之前几十年开始。更具体地说，β沉积依次是神经变性，tau病理的积累和脑体积损失的标记。AD的这种症状阶段将在10到20年前的AD症状出现之前。5 tau是正常成熟神经元的微管相关蛋白（MAP）。tau是一种磷蛋白，可促进微管蛋白的组装到微管中并稳定其结构。在AD中（以及某些其他相关的神经退行性疾病，称为tauopathies），Tau蛋白异常被过度磷酸化并汇总成丝束中的束。 在AD中，这种TAU病理被视为成对的螺旋丝有时会与直丝混合的成对螺旋丝的神经元神经纤维缠结。 在AβPlaque核心周围的营养不良神经突和神经胶质中作为神经皮质螺纹的聚集体在营养不良的神经突中也可见。 6有两种方法可以通过示踪剂直接通过PET成像来检测异常Aβ，或通过测量CSF中β的长形式的水平，从而直接通过PET成像。 也可以使用CSF检测 p-tau和T-tau，并用作MCI患者中AD出现的生物标志物。 AD发作年龄7：8在AD中（以及某些其他相关的神经退行性疾病，称为tauopathies），Tau蛋白异常被过度磷酸化并汇总成丝束中的束。在AD中，这种TAU病理被视为成对的螺旋丝有时会与直丝混合的成对螺旋丝的神经元神经纤维缠结。在AβPlaque核心周围的营养不良神经突和神经胶质中作为神经皮质螺纹的聚集体在营养不良的神经突中也可见。 6有两种方法可以通过示踪剂直接通过PET成像来检测异常Aβ，或通过测量CSF中β的长形式的水平，从而直接通过PET成像。 也可以使用CSF检测 p-tau和T-tau，并用作MCI患者中AD出现的生物标志物。 AD发作年龄7：8聚集体在营养不良的神经突中也可见。6有两种方法可以通过示踪剂直接通过PET成像来检测异常Aβ，或通过测量CSF中β的长形式的水平，从而直接通过PET成像。p-tau和T-tau，并用作MCI患者中AD出现的生物标志物。AD发作年龄7：8AD发作年龄7：8
猫中的精确药物 - 正确的生物医学模型可能不是鼠标！
在最好的日子里，使用涉及整个基因组和整个外显子组测序（WGS/WES）的最先进的遗传方法，遗传学家只有大约50:50的机会快速识别人类健康和发育异常的变异因果[1]。现在斑块WGS/WES研究的未知意义（VUS）变体，已经开发出了许多生物信息学方法来预测VUS致病性[2]。定义VUS功能的一种综合方法是创建动物模型，因此产生了一种关注感兴趣VU的转基因生物。对于哺乳动物的生物学，啮齿动物是最容易转基因的物种，猪模型迅速发展[3，4]。诱导多能茎的基因组编辑通过培养“菜肴中的疾病”来支持VUS研究[5，6]；然而，来自其他物种的信息，比较遗传学，仍然是破译VUS生理效应的宝贵工具，从而影响了其研究的优先级。Graff及其同事的研究“ PEA15家用CAT中功能的丧失和有缺陷的大脑发育”是一个有力的例子，表明鼠模型何时不会受到挑战[7]，并且认识到其他物种模型的价值。基于对敲除小鼠的原代星形胶质细胞培养物的分析，在星形胶质细胞15中表达的磷蛋白（PEA15）已知数十年已知，在星形胶质细胞中表达并正常功能以抑制肿瘤坏死因子alpha（TNFα）诱导的细胞中的凋亡[8]。因此，PEA15并不与大脑发育有关。然而，具有PEA15靶向突变的小鼠具有正常的脑大小和病理，与家猫新定义的神经系统相反[7，9]。Graff及其同事研究是大型动物模型（特别是家猫）持续重要性的一个远面例子。数百只伴侣动物已被鉴定出基因中也引起相似人类疾病的基因中的DNA变异（表1）[10]。Recent WGS studies in domestic cats have implicated causal variants in novel genes, including KIF3B variants causing retinal degeneration ( OMIA 002267-9685 ), UGDH causing disproportionate dwarfism ( OMIA 000187-9685 ), and GDF7 associated with another brain dysmorphology ( OMIA 000478-9685 ), all患有未诊断的人类患者的疾病[11-13]。神经元的脂肪促脂肪肌动症的新模型（OMIA 001962-9685; OMIA 001443-9685）进一步利用了WGS，现在是家猫[14，15]。基因间结构变异（SV）和基因组组织变异正越来越被识别为基因功能的关键。CAT中SV的重要性由常见的低苯二甲酸苯甲酸甲苯胺和氨烷蛋白表现出来。白猫是神经学研究的历史模型之一，因为所有白猫中的很高比例具有先天性的耳聋。白色是由大约700 bp插入套件的内含子1插入的家猫中的主要特征，该基因已知会引起各种
17K07923 研究成果报告书
格式 C-19、F-19-1、Z-19（通用）1.研究初始背景 （1）在养殖虎斑河豚时，每只虎斑河豚需剪牙1-2次，防止其被咬而死亡或掉鳍，降低鱼的商业价值。牙齿切割工序由熟练的人员逐一进行，因此非常繁琐。此外，还对鱼造成负担，包括麻醉和术后需要治愈嘴部周围的伤口。从生产率和动物福利的角度来看，希望制定措施来减轻这项工作的负担。 在虎斑河豚养殖中，一般以颗粒饲料作为食物，因此不需要用大牙齿来咬碎壳或撕碎肉。即使它们的牙齿发育不全，但由于它们能够吸入和食用复合饲料，因此它们能够充分生长。另一方面，如果养殖的虎斑河豚从笼子里逃出到海里，牙齿发育不全的个体咬合力会降低，从而降低它们在野外捕食的能力。因此，它们的生存能力将低于野生鱼类，也更难以繁衍下一代。这被认为有助于防止养殖鱼类的遗传偏差基因传播到自然界，因此预计在保护遗传资源方面具有重要价值。 硬骨鱼牙齿和哺乳动物牙齿被认为是生物体产生的最坚硬的组织结构。这两种牙齿都具有功能和形态相似的最外层结构，称为牙釉质（硬骨鱼）和牙釉质（哺乳动物）。此前人们认为，虽然硬骨鱼的牙齿与哺乳动物的牙齿在形态上相似，但由于两者的晶体结构不同，且牙齿中的组织来源于不同的结缔组织，因此它们是分别进化的类似器官（参考文献1）。但是，2005年，美国发现了与河豚门牙形成有关的一个基因群，即分泌性钙结合磷蛋白（SCPP）的存在（参考文献2）。通过分子进化分析发现，该基因群是所有脊椎动物牙齿在进化过程中共同参与的牙齿组织矿化的主要基因群（参考文献3）。 （2）在个体中，单碱基替换突变有：1.通过在蛋白质编码区创建终止密码子来抑制基因功能；2.通过氨基酸替代来降低或改变蛋白质的功能，3.人们认为表达调控区的突变会导致基因表达的增加或减少。因此，人工诱导单碱基替换突变的技术是分析基因功能的技术之一。 此前，我们已开发出利用化学诱变剂诱发单碱基置换突变的TILLING法，从适用于小型养殖鱼的传统方法（参考文献4～7），发展成为适用于养殖鱼精子和卵子的安全实用的突变引入技术（突变引入率为0.4%）（参考文献7）。利用该技术，对约300尾突变的虎斑河豚进行了9个SCPP基因突变的有无检测，发现了数尾SCPP2基因氨基酸取代的突变个体，但并未观察到牙齿缺损等明显症状。 近年来，基因组编辑技术作为一种可以针对特定基因引入突变的技术，在育种领域受到广泛关注。其中，CRISPR方法不仅比以往的ZFN、TALEN方法实施效果显著提高，而且操作也相对简单，目前已在多个领域得到应用并有报道结果（参考文献8）。在日本，真鲷和虎河豚是首批由民间企业上市的基因组编辑养殖鱼。预计未来基因组编辑鱼在水产养殖中的应用将变得更加广泛。 因此，我们开展了这个项目，因为我们认为使用 CRISPR/Cas 系统（最通用的基因组编辑技术，可以直接针对特定基因的碱基序列）一次性将突变引入所有目标 SCPP 基因是有效的。 2.研究目标：（1）利用突变导入技术CRISPR/Cas系统，对9种门牙形成基因同时导入多种突变，并通过对各个个体门牙的形态分析，识别出在虎斑河豚门牙形成过程中起关键作用的基因。 （2）为了减少今后虎河豚养殖中所需的切牙工作量，我们将通过基因功能分析培育出门牙形成率低的虎河豚个体，为生产门牙形成率低的虎河豚品种奠定基础（图1）。