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World File Search System磷酸肌醇
羊栖菜乙醇提取物诱导细胞凋亡...
背景：先前的研究报告称，一种可食用的褐藻羊栖菜具有多种促进健康的功效；然而，其抗癌潜力的证据仍然缺乏。在本研究中，我们研究了羊栖菜乙醇提取物 (EHF) 对 B16F10 小鼠黑色素瘤细胞增殖的影响。方法：通过细胞活力和细胞凋亡分析来研究 EHF 对 B16F10 细胞的作用。使用流式细胞仪测量细胞活性氧 (ROS) 和线粒体膜电位 (ΔΨm)。进行蛋白质印迹分析以测量细胞凋亡和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 信号相关蛋白。结果：EHF 处理显著降低 B16F10 细胞活力，这与诱导细胞凋亡有关。 EHF 激活 caspase-8 和 caspase-9，它们分别参与启动外在和内在凋亡途径，还增加了 caspase-3 活性，这是一种典型的效应 caspase，随后导致聚（ADP-核糖）聚合酶裂解。此外，EHF 破坏了线粒体的完整性并增加了 Bax/Bcl-2 比率，这导致细胞质释放细胞色素 c。EHF 进一步提高了细胞内的 ROS 水平，而 ROS 抑制剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 的加入可显著减轻 EHF 引起的线粒体功能障碍和生长抑制。此外，EHF 使 PI3K/Akt 信号通路失活，而 PI3K/Akt 抑制剂 LY294002 增强了 EHF 的凋亡诱导作用。然而，在 NAC 存在下，同时用 EHF 和 LY294002 处理导致的细胞凋亡增加和细胞活力降低显著减弱。结论：这些结果表明，EHF 通过激活外在和内在凋亡途径以及 ROS 依赖的 B16F10 细胞中 PI3K/Akt 信号传导的失活来诱导细胞凋亡。
双重靶向EGFR和MTOR途径通过调节肿瘤微环境来抑制胶质母细胞瘤的生长
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性生长是由酪氨酸激酶受体（例如表皮生长因子受体（EGFR））的多种信号通路和基因组改变的冗余激活所驱动的，这在50％以上的病例中会改变。靶向EGFR的单个试剂尚未证明对GBM有效。在这项研究中，我们旨在使用对培养和体内的患者衍生的GBM样品进行药物基因组学测试来确定有效的抗肿瘤方案。十个EGFR驱动的GBM样品的高通量药理筛选确定了erlotinib（EGFRI）和MLN0128的组合（雷帕霉素抑制剂或MTORI的哺乳动物靶标）是最有效的抑制肿瘤细胞的可抑制肿瘤细胞的可抑制性肿瘤。Erlonitib+MLN0128的抗肿瘤活性是协同的，并且产生了培养中P-EGFR，有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的抑制作用。使用GBM的原位鼠模型，我们表明Erlotinib+MLN0128抑制了体内肿瘤的生长，并且显着延长了肿瘤小鼠的存活率。从经过处理的小鼠中肿瘤组织的表达促进了由Erlotinib+MLN0128诱导的独特基因特征，由肿瘤微环境中免疫抑制趋化因子的下调，包括C-C-C-C-C-C-C-Cotif趋化因子LIGAND LIGAND LIGAND 2（CCL2）和孔孔素。较低的骨膜素水平导致抑制IbA1+（肿瘤促进）巨噬细胞在GBM异种移植物中的效果中。综上所述，我们的结果表明，使用临床可用药物对EGFR和MTOR进行药理学共同定位是EGFR驱动的GBMS的有效治疗范式，既可以通过抑制肿瘤细胞生长并调节免疫性肿瘤微环境。
姜黄素对衰老和年龄相关疾病的有益作用：从氧化应激到抗氧化剂机制，脑健康和凋亡
衰老和与年龄有关的疾病是全球最常见和最具挑战性的问题之一。在老化过程中，氧化应激，DNA损伤，端粒功能障碍和其他相关变化的积累导致细胞功能障碍以及神经退行性和心血管疾病等疾病的发展。姜黄素是一种针对各种疾病的饮食补充剂，例如癌症，糖尿病，心血管疾病和衰老。该试剂通过多种机制介导了其作用，包括减少活性氧（ROS）和氧化应激诱导的损伤，以及调节亚细胞信号通路，例如AMPK，AKT/MTOR和NF-κBB。B.这些途径与细胞衰老和炎症有关，它们的调节可以改善细胞功能并帮助预防疾病。在癌症中，姜黄素可以诱导多种不同肿瘤细胞系中的凋亡。姜黄素还激活细胞内的氧化还原反应，从而诱导ROS产生，从而导致肿瘤细胞膜上凋亡受体的上调。姜黄素还可以上调p53抑制肿瘤细胞增殖并增加凋亡的表达和活性。此外，姜黄素对核因子KAPPA B（NF-κB）和环氧酶-2（COX-2）的活性具有有效的抑制作用，这些抗氧化基因（例如Bcl-2）与抗凋亡基因的过表达有关。它还可以减弱抗凋亡磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号的调节，并增加有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的表达，以诱导内源性ROS产生ROS。因此，在此，我们旨在总结姜黄素如何影响不同的表观遗传过程（例如凋亡和氧化应激），以改变与衰老相关的机制。此外，我们讨论了它在与年龄有关的疾病中的作用，例如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，骨质疏松症和心血管疾病。
分子对接洞察益生菌作为潜在的......
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 是控制许多细胞功能（包括生长、存活、代谢和增殖）的重要途径。该途径由三个主要成分组成：雷帕霉素的机制靶点 (mTOR)、蛋白激酶 B (Akt) 和 PI3K。肌醇脂质的磷酸化是由 PI3K 激活引起的，这反过来又激活了 Akt。Akt 促进细胞周期进程并抑制促凋亡蛋白，控制细胞存活和增殖所必需的几种下游途径 [1]。癌症通常表现出 PI3K/AKT/mTOR 通路失调，这会导致细胞增殖不受控制和对凋亡产生抵抗力。PI3K 的突变或扩增，或其下游效应物的改变，可导致该途径过度活跃。这种异常信号与许多癌症有关，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌 [2]。因此，关注 PI3K 通路已成为一种可行的癌症治疗方法，其目标是恢复正常的细胞调节并防止肿瘤发展。益生菌是一种对宿主有益的活微生物，因其在肠道健康中的作用以及在癌症预防和治疗中的潜力而备受关注。某些益生菌菌株会产生细菌素，这是一种可以抑制致病菌生长的抗菌肽。最近的研究将重点扩大到包括这些细菌素的抗癌特性。除了诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤发展外，细菌素还会改变免疫系统 [3]。益生菌中的细菌素已显示出通过不同机制靶向癌细胞的潜力。例如，它们可以与细胞膜相互作用，导致细胞裂解或细胞功能改变。此外，细菌素可能会影响与癌症相关的信号通路，例如 PI3K 通路。通过影响这些途径，细菌素可能有助于控制肿瘤进展并增强现有疗法的疗效 [4, 5]。在本研究中，我们探讨了细菌素与肿瘤细胞的相互作用
原创研究依达拉奉通过 mBDNF/TrkB/PI3K 通路减轻丙泊酚在发育海马中引起的神经毒性
方法：通过检测新生大鼠海马神经干中 ki67 的表达和 HT22 细胞中的细胞计数试剂盒 8 (CCK8) 测定来研究细胞增殖。通过 Western blot 检测 caspase 3 和通过末端脱氧核苷酸转移酶 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 测定神经元和神经胶质细胞的凋亡来评估体内细胞凋亡。通过流式细胞术分析 HT22 细胞中的细胞凋亡。使用 Morris 水迷宫评估大鼠的长期学习和记忆能力。通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测炎症因子。通过 Western blot 和定量逆转录聚合酶链反应 (q-RT PCR) 检测 mBDNF/TrkB/PI3K 通路相关蛋白的表达。结果：在新生大鼠海马及HT22细胞中，依达拉奉可促进细胞增殖，减少丙泊酚过量引起的神经毒性作用。此外，依达拉奉预处理可降低促炎因子白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α的水平。丙泊酚组联合应用原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）拮抗剂ANA-12和TrkB激动剂7,8DHF，发现依达拉奉可通过成熟脑源性神经营养因子（mBDNF）/TrkB/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路减轻丙泊酚过量引起的神经毒性。但当前剂量的丙泊酚对大鼠的长期学习记忆无明显影响。结论：依达拉奉预处理通过激活 mBDNF/TrkB/PI3K 通路改善了丙泊酚诱导的增殖抑制、神经细胞凋亡和神经炎症。关键词：依达拉奉、丙泊酚、海马、脑源性神经营养因子、BDNF、酪氨酸激酶受体 B、TrkB、7,8-二羟基黄酮、7,8-DHF、ANA-12
胰腺 β 细胞内的细胞器间串扰
胰腺 β 细胞通过产生和分泌胰岛素在葡萄糖稳态中发挥关键作用。胰岛素释放受损会导致慢性高血糖症，并导致 2 型糖尿病 (T2D) 的发展。胰岛素储存在分泌颗粒中，当血糖水平升高时，分泌颗粒被运输到质膜上，然后胞吐到循环系统中。将葡萄糖代谢与胰岛素分泌联系起来的机制很复杂，涉及 Ca 2+ 和磷脂信号传导。膜接触位点 (MCS) 是细胞器膜紧密相邻的特殊区域，为两个区域之间的非囊泡脂质交换和 Ca 2+ 运输提供了管道，但它们对正常 β 细胞功能的重要性尚不清楚。在这里，我们发现了一种涉及 ER 和胰岛素颗粒的新型 MCS，它们促进了两个细胞器之间的脂质交换。氧固醇结合蛋白 (OSBP) 是一种胞浆脂质转运蛋白 (LTP)，它以 Ca 2+ 和 pH 依赖的方式被募集到这些 MCS 中，并催化颗粒状 PI(4)P 与 ER 胆固醇的交换。这种机制对于正常的胰岛素分泌至关重要。跨膜蛋白 24 (TMEM24) 是一种 ER 锚定的 LTP，它与质膜 (PM) 动态相互作用并为其提供磷脂酰肌醇（其他磷酸肌醇的前体）。我们发现 TMEM24 定位在空间和时间上受 Ca 2+ 和二酰甘油 (DAG) 调节，并且从 PM 分离后，它稳定在 ER-线粒体 MCS 上。TMEM24 的缺失导致 ER 和线粒体 Ca 2+ 失调、ATP 产生受损以及胰岛素分泌减少。高分辨率成像进一步显示，TMEM24 还位于靠近线粒体的一组新合成的胰岛素颗粒附近。这些细胞器接触还由线粒体上的电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 和 Mitofusin-2 以及胰岛素颗粒上的囊泡核苷酸转运体 (VNUT) 的存在定义。VNUT 表达减少会消除线粒体和胰岛素颗粒之间的相互作用，并导致胰岛素颗粒的生物合成和胞吐受损。总之，我们的研究结果强调了不同 MCS 在维持正常 β 细胞功能方面的重要作用。
SGLT2抑制剂的心脏保护和抗癌作用
Akt¼蛋白激酶B; ALP¼碱性磷酸酶； a-sma¼a -smooth肌肉肌动蛋白； AMPK¼腺苷单磷酸 - 活化的蛋白激酶； ANP¼14钠肽； Arn¼血管紧张素受体Neprilysin抑制剂； AST¼天冬氨酸氨基转移酶； ATF-4¼激活转录因子4； BAX¼Bcl-2相关X蛋白； B-MHC¼B-肌球蛋白重链； bohb¼b-羟基丁酸酯； BNP¼B型纳特里尿肽； CAT¼过氧化氢酶； CFR¼冠状动脉储备； CK-MB¼肌酸激酶MB; CRS¼心脏综合征； CTNT¼心脏肌钙蛋白T;潮湿¼损伤相关的分子模式； dox¼阿霉素; ECG¼心电图； ef¼射血分数； EIF-2a¼真核生物起始因子2 a; Er¼内质网; ERK¼1.1.1/1/14; FGF¼FIMBLAST生长因子； FS¼部分缩短； g-csf¼1/1/14 GM-CSF¼1/1/1/14 GRP78¼葡萄糖调节的蛋白78; HTN¼高血压； I.P.¼腹膜内； IL¼白痴； IL¼白痴； IL¼白痴； iNOS¼诱导一氧化氮合酶； LDH¼14乳酸脱氢酶； LV¼左心室； lvedd¼左心室末端直径； lvesd¼左心室末端音直径； LVIDD¼左心内直径在末端末端；末端收缩处的LVIDS¼左心内直径； MDA¼MALONDIALLEDEDEDE; MMP¼基质金属肽酶； MPO¼髓过氧化物酶；雷帕霉素的mtor¼哺乳动物靶标； mybpc3¼结合蛋白C3; MyD88¼髓样差异反应88; NCD¼正常食物饮食； NF-kb¼核因子kappa-b; NLRP3¼NOD样受体蛋白3;无¼一氧化氮； NOX-1¼NADPH氧化酶1; NOX-2¼NADPH氧化酶2; NRF2¼核因子红细胞2 - 相关因子2； NT-Proanp¼n末端Pro - 心房纳地肽； NT-PROBNP¼N末端Pro - B型纳地尿肽； p38¼p38有丝分裂原激活的蛋白激酶； PARP¼聚（二磷酸腺苷 - 核糖）聚合酶； PERK¼蛋白激酶R样性内质网激酶； PGC¼过氧化物酶体增殖物 - 激活的受体共激活剂； PI3K¼磷酸肌醇3-激酶； PPAR¼过氧化物酶体增殖物 - 活化受体； QTC¼校正的QT; SIRT1¼SIRTUIN1; Sirt3¼Sirtuin3; Smad3¼母亲反对脱皮的同源物3； SOD¼超氧化物歧化酶； TGF¼转化生长因子； TLR9¼Toll样受体9; TNF¼肿瘤坏死因子； XO¼黄嘌呤氧化酶；其他缩写如表1所示。
mTOR 信号传导：癌症、心血管疾病、糖尿病和衰老的新见解
雷帕霉素的机制/哺乳动物靶点 (mTOR) 是磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 相关激酶家族的成员，它整合细胞内和环境因素，协调多种细胞/组织功能，如细胞生长、增殖、代谢、自噬、细胞凋亡、寿命、蛋白质/脂质/核苷酸合成以及组织再生和修复 [1]。尽管 mTOR 信号对于正常的细胞稳态至关重要，但 mTOR 的异常激活可能与多种病理结果相关，包括不同类型的癌症、代谢/心血管/肺部疾病和神经退行性疾病 [2]。考虑到 mTOR 信号转导的病理生理重要性，我们在本期特刊中收集了评论文章、原创研究文章和简短通讯，以深入了解不同疾病中的 mTOR 信号网络，从而开发新的 mTOR 靶向治疗方法。 mTOR 是两个结构和功能不同的蛋白质复合物的核心成分，即 mTOR 复合物 1（mTORC1）和 mTOR 复合物 2（mTORC2）。mTORC1 整合各种刺激和信号网络来促进细胞合成代谢，但它通过调节自噬过程的每个步骤（包括诱导、成核、延长和双膜自噬体的形成，自噬溶酶体的形成以及自噬体隔离底物的回收）来抑制自噬等分解代谢过程[3]。肌肉中 mTORC1-自噬轴的失调可导致多种肌肉疾病的发展。Han 等人强调了平衡 mTORC1 和自噬在能量产生/消耗和大分子周转过程中的重要作用，对于维持骨骼肌的生理状态[4]。他们还讨论了通过恢复 mTORC1 和自噬之间的平衡来减轻两种肌肉疾病（癌症恶病质和肌肉减少症）进展的潜在治疗选择。PI3K/mTOR 信号通路在调节细胞稳态中起着关键作用；因此，信号失调通常与衰老和与年龄相关的病理有关，包括癌症、心血管疾病和糖尿病等。因此，了解这种高度非线性的系统通路（涉及复杂的调节机制和与邻近通路的串扰）对于推进生物学和开发新的治疗方法是必不可少的。Ghomlaghi 等人利用文献中可用的计算和实验研究，对 PI3K/mTOR 信号的复杂动态机制网络进行了很好的概述，强调了它与其他主要信号通路的相互作用/相互依赖性、竞争性抑制和表观遗传改变特性，以及相关的相互关联的正/负调节回路（反馈/前馈机制）[ 5 ]。在本文中，作者强调了使用计算模型来研究这种复杂的网络
ipatasertib（NSC 781451）
美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗评估计划 (CTEP) 正在接受项目团队成员申请，以评估 ipatasertib 的项目，ipatasertib 是一种蛋白激酶 B (AKT) 抑制剂，CTEP 正在与 Genentech Inc 合作评估其作为抗癌剂的作用。Ipatasertib 是一种小分子三磷酸腺苷 (ATP) 竞争性抑制剂，靶向 AKT 的所有三种亚型 (Saura 等人，2017)。研究表明，它可以在多种细胞系和异种移植模型中以剂量依赖性方式阻断磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 通路 (Lin 等人，2013)。导致 PI3K/AKT 活性增加的突变，包括磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 丢失、高基线磷酸化 AKT、人表皮生长因子受体 2 ( HER2 ) 扩增和 PIK3CA 激酶结构域突变，都与对 ipatasertib 的敏感性增加有关。这些细胞在 G1 期表现出剂量依赖性的细胞周期进展阻滞，以及凋亡和坏死细胞群的增加。临床研究发现 ipatasertib 通常耐受性良好。作为单药使用时，最大耐受剂量 (MTD) 确定为 600 mg 口服 (PO) 每日一次 (QD)，21 天服药/7 天停药 (21/7) 给药方案 (Saura 等人，2017 年)。当 ipatasertib 与阿比特龙 (1,000 mg QD) 联合使用时，最大给药剂量 (MAD) 均为 400 mg PO QD，当 ipatasertib 与紫杉醇等化疗药物联合使用时，则为 21/7 给药方案 (Doi et al ., 2019)。药代动力学分析表明，在 600 mg 时，平均半衰期为 45.8 小时（范围为 36.7-55.0 小时）(Saura et al ., 2017)。在单药接受 ipatasertib 治疗的患者中，病情稳定 (SD) 或反应不完全 (IR) 的患者更有可能发生 PTEN、PIK3CA 或 AKT 突变，表明 PI3K/AKT 活性升高，而病情进展的患者不太可能发生这些突变。正如本 PTMA 请求中所述，计划中的 CTEP 药物开发计划将包括单药治疗或联合 1 期或 2 期试验。联合激素治疗、靶向治疗和免疫治疗方案是治疗 PI3K 通路预计会产生耐药性的癌症的重中之重。PI3K/AKT 通路是癌症中最常见的改变通路之一，对许多肿瘤的生存和生长至关重要。早期临床前和临床数据表明，当存在激活 PI3K/AKT 通路的突变时，ipatasertib 最有效。项目团队的作用是评估所有可用证据以确定初步临床开发计划。预计 CTEP 将作为项目团队的一部分启动 3-4 个不同的单药治疗或联合 ipatasertib 试验。该项目团队将包括：
针对髓样驱动的肿瘤免疫的PI3K -GAMMA ...
摘要肿瘤微环境（TME）中免疫细胞和基质细胞之间的复杂相互作用显着影响肿瘤进展。髓样细胞，包括与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），中性粒细胞（TAN）和粒细胞衍生的抑制细胞（MDSC），有助于TME的免疫抑制（Nakamura（Nakamura）（Nakamura和Smyth）（细胞Mol Immu Immu Immu Immu-Nol 17（1）：1-12（1-12（2020）。https：//doi。org/10. 1038/s41423-019-0306-1; Nat Rev Immunol的Denardo和Ruffell 19（6）：369–382（2019）。https：//doi。org/10. 1038/s41577-019-0127-6）。这对依靠宿主免疫来发挥作用的新型免疫治疗剂提出了重大挑战。这项系统评价探讨了围绕抑制磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）的临床前证据，作为逆转实体瘤中髓样驱动的免疫抑制的一种策略。在2022年10月6日使用关键字和主题标题术语搜索相关研究的 embase，Medline和PubMed数据库。 针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。 提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。 遵循 Prisma和Moose指南。 在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。 肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。 生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。embase，Medline和PubMed数据库。针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。Prisma和Moose指南。在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。主要的PI3Kγ抑制剂为IPI-549和TG100-115，表现出对伽马同工型的良好特异性。组合疗法，通常涉及化学疗法，放疗，免疫检查点抑制剂，生物学剂或疫苗。对肿瘤生长动力学的分析表明，尽管对PI3Kγ单一疗法的反应具有统计学意义，而联合治疗组的肿瘤生长则更加一致地降低。这项系统评价对研究了髓样驱动的肿瘤免疫抑制中的PI3Kγ抑制作用进行了全面的分析。确定的研究强调了通过调节髓样细胞功能来重塑TME的PI3Kγ抑制潜力。PI3Kγ抑制与其他治疗方式的组合表现出增强的抗肿瘤作用，这表明一种协同方法可以克服免疫抑制。这些发现支持PI3Kγ靶向疗法的潜力，尤其是在组合方案中，是多种实体瘤类型中未来临床探索的有前途的途径。