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美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗评估计划 (CTEP) 正在接受项目团队成员申请，以评估 ipatasertib 的项目，ipatasertib 是一种蛋白激酶 B (AKT) 抑制剂，CTEP 正在与 Genentech Inc 合作评估其作为抗癌剂的作用。Ipatasertib 是一种小分子三磷酸腺苷 (ATP) 竞争性抑制剂，靶向 AKT 的所有三种亚型 (Saura 等人，2017)。研究表明，它可以在多种细胞系和异种移植模型中以剂量依赖性方式阻断磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 通路 (Lin 等人，2013)。导致 PI3K/AKT 活性增加的突变，包括磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 丢失、高基线磷酸化 AKT、人表皮生长因子受体 2 ( HER2 ) 扩增和 PIK3CA 激酶结构域突变，都与对 ipatasertib 的敏感性增加有关。这些细胞在 G1 期表现出剂量依赖性的细胞周期进展阻滞，以及凋亡和坏死细胞群的增加。临床研究发现 ipatasertib 通常耐受性良好。作为单药使用时，最大耐受剂量 (MTD) 确定为 600 mg 口服 (PO) 每日一次 (QD)，21 天服药/7 天停药 (21/7) 给药方案 (Saura 等人，2017 年)。当 ipatasertib 与阿比特龙 (1,000 mg QD) 联合使用时，最大给药剂量 (MAD) 均为 400 mg PO QD，当 ipatasertib 与紫杉醇等化疗药物联合使用时，则为 21/7 给药方案 (Doi et al ., 2019)。药代动力学分析表明，在 600 mg 时，平均半衰期为 45.8 小时（范围为 36.7-55.0 小时）(Saura et al ., 2017)。在单药接受 ipatasertib 治疗的患者中，病情稳定 (SD) 或反应不完全 (IR) 的患者更有可能发生 PTEN、PIK3CA 或 AKT 突变，表明 PI3K/AKT 活性升高，而病情进展的患者不太可能发生这些突变。正如本 PTMA 请求中所述，计划中的 CTEP 药物开发计划将包括单药治疗或联合 1 期或 2 期试验。联合激素治疗、靶向治疗和免疫治疗方案是治疗 PI3K 通路预计会产生耐药性的癌症的重中之重。PI3K/AKT 通路是癌症中最常见的改变通路之一，对许多肿瘤的生存和生长至关重要。早期临床前和临床数据表明，当存在激活 PI3K/AKT 通路的突变时，ipatasertib 最有效。项目团队的作用是评估所有可用证据以确定初步临床开发计划。预计 CTEP 将作为项目团队的一部分启动 3-4 个不同的单药治疗或联合 ipatasertib 试验。该项目团队将包括：
ipatasertib（NSC 781451）
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