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World File Search System突触囊泡
大脑的广场荧光来源
抽象神经元通过包装到突触囊泡（SVS）中的小分子神经递质的活动依赖性释放来传达。尽管许多分子已被鉴定为神经递质，但技术局限性排除了对SV含量的完整代谢组学分析。在这里，我们提出了一个快速分离SV的工作流程，并使用质谱法以高分辨率询问其代谢含量。我们使用靶向极性代谢组学验证了原代皮质神经元中谷氨酸的富集。从这些神经元中分离出的SV的无偏和广泛的全球分析表明，它们唯一可以检测到的极性代谢物是已建立的神经递质谷氨酸和GABA。此外，我们采用了直接从脑组织中快速捕获SV的方法，并以细胞类型的特异性方式确定了不同脑区域的神经递质谱。询问SV内容的方法的速度，鲁棒性和精度将促进对神经传递的化学基础的新见解。
CAP-002：与下一代Capsids治疗STXBP1脑病的全身性AAV基因治疗（摘要504）
语法结合蛋白1（STXBP1）是一种突触蛋白，可调节SNARE复合物的形成和突触囊泡释放。STXBP1中的从头杂合性突变引起的STXBP1脑病（也称为STXBP1突变引起的遗传性癫痫），一种罕见的，破坏性的神经发育障碍和遗传性癫痫，影响全球范围1：30,000 Newborns Globally lul low low peepepepepepepepepez-ara eala and and newborns。STXBP1脑病的特征在于神经元交流，癫痫，严重的智力障碍，运动障碍和癫痫中突然意外死亡的特征。成功修改疾病的治疗需要在整个神经元中补充STXBP1蛋白水平。使用STXBP1脑病的小鼠（MUR）模型，我们证明，使用替代capsid（Cap.b10）的基因补充策略，该策略在小鼠中施用后跨液脑屏障（BBB）跨越血脑屏障（BBB），可以实现剂量依赖于剂量依赖于剂量的和长期的核心疾病（Ch）。 ＃38）。
小鼠和人类皮质突触的超微结构膜动力学 Chelsy R. Eddings 1、Minghua Fan 2、Yuuta Imoto 1#、Kie Itoh 1#、Xiomara M
小鼠和人类皮质突触的超微结构膜动力学 Chelsy R. Eddings 1、Minghua Fan 2、Yuuta Imoto 1#、Kie Itoh 1#、Xiomara McDonald 1、Jens Eilers 3、William S. Anderson 4、Paul F. Worley 2,5、Kristina Lippmann 3*、David W. Nauen 5,6**、Shigeki Watanabe 1,2,7*** 1 约翰霍普金斯大学细胞生物学系，美国马里兰州巴尔的摩 21205。 2 Solomon H. Snyder 约翰霍普金斯大学神经科学系，美国马里兰州巴尔的摩 21205。 3 莱比锡大学医学院 Carl-Ludwig-生理学研究所，德国莱比锡 04103。 4 美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医院神经外科部，邮编 21205。5 美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医院神经内科部，邮编 21205。6 美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医院病理科，邮编 21205。7 美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学细胞动力学中心，邮编 21205。# 目前就职于美国田纳西州孟菲斯市圣犹大儿童研究医院发育神经生物学部，邮编 38105。通讯员：Kristina.Lippmann@medizin.uni-leipzig.de、dwnauen@jhmi.edu、shigeki.watanabe@jhmi.edu 负责人：Shigeki Watanabe、shigeki.watanabe@jhmi.edu 摘要 活体人脑组织为了解突触传递的生理学和病理生理学提供了独特的机会。研究仅限于解剖学、电生理学和蛋白质定位——而诸如突触囊泡动力学等关键参数则无法可视化。在这里，我们利用瞬时冷冻时间分辨电子显微镜来克服这一障碍。首先，我们用急性小鼠脑切片验证该方法，以证明可以刺激与电场平行的轴突产生钙信号。接下来，我们表明超快内吞作用被诱导并且可以在小鼠和人类脑切片中被捕获。至关重要的是，在这两个物种中，一种对超快速内吞至关重要的蛋白质 Dynamin 1xA (Dyn1xA) 位于活性区外围区域，即假定的内吞区，这表明小鼠和人类之间可能存在一种机制保守性。这种方法有可能揭示有关完整人脑切片中突触膜运输的动态高分辨率信息。关键词突触传递、时间分辨电子显微镜、冷冻、皮质、高压冷冻、突触囊泡内吞、超快速内吞、人类新皮质、受激辐射损耗显微镜、Dynamin 1xA、小脑、双光子钙成像
18F-SynVesT-2 的首次人体研究：具有快速脑动力学和高特异性结合的 SV2A PET 成像探针
突触囊泡糖蛋白 2A 的 PET 成像可以对突触进行非侵入性量化。这项首次在人体上进行的研究旨在评估最近开发的突触囊泡糖蛋白 2A PET 配体 (R)-4-(3-(18F-氟)苯基)-1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-吡咯烷-2-酮 (18F-SynVesT-2) 的动力学、重测可重复性和特异性结合程度，具有快速脑动力学。方法：九名健康志愿者参加了这项研究，并在高分辨率研究断层扫描仪上用 18F-SynVesT-2 进行了扫描。五名志愿者在两天内接受了两次扫描。五名志愿者在注射左乙拉西坦（20mg/kg，静脉注射）后重新进行扫描。采集动脉血以计算血浆游离分数并生成动脉输入函数。将各个 MRI 图像与脑图谱配准以确定生成时间 - 活动曲线的感兴趣区域，这些曲线与 1 和 2 组织区室（1TC 和 2TC）模型拟合以得出区域分布容积（VT）。使用半卵圆中心（CS）作为参考区域，从 1TC VT 计算区域不可置换结合电位（BP ND）。结果：合成了 18 F-SynVesT-2，具有高摩尔活性（187 6 69 MBq/nmol，n 5 19）。注射后 30 分钟，血浆中 18 F-SynVesT-2 的母体分数为 28% ± 8%，血浆中游离分数较高（0.29 ± 0.04）。18 F-SynVesT-2 迅速进入脑部，注射后 10 分钟内 SUV 达到峰值 8。局部时间 - 活动曲线与 1TC 和 2TC 模型均能很好地拟合；但使用 1TC 模型估算 VT 更可靠。1TC VT 范围从 CS 中的 1.9 ± 0.2mL/cm 3 到壳核中的 7.6 ± 0.8mL/cm 3，绝对重测变异性较低（6.0% ± 3.6%）。局部 BP ND 范围从海马中的 1.76 ± 0.21 到壳核中的 3.06 ± 0.29。 20 分钟的扫描足以提供可靠的 VT 和 BP ND。结论：18 F-SynVesT-2 在脑中具有快速动力学、高特异性摄取和低非特异性摄取。与非人类灵长类动物的结果一致，18 F-SynVesT-2 在人脑中的动力学比 11 C-UCB-J 和 18 F-SynVesT-1 的动力学更快，并且能够在更短的动态扫描中获取有关脑血流和突触密度的生理信息。
浸入触点 - 一种新型的接触站点
液体 - 液相分离是组织大分子，尤其是具有内在无序区域的蛋白质的主要机制，在不受膜或脚手架的隔室中。因此，可以将细胞视为一种复杂的乳液，其中包含许多这些无膜细胞器，也称为生物分子冷凝物，以及许多膜结合细胞器。目前尚不清楚这种复杂的混合物如何运作以使细胞内运输，信号传导和代谢过程以高时空精度发生。基于突触囊泡冷凝物的实验观察结果 - 实际上挤满了膜的无膜细胞器 - 我们在这里介绍了浸入接触的框架：一种新型的膜无膜细胞器和膜之间的接触位点。在这一假设中，我们建议我们的浸入接触框架可以作为研究界面的基础，以使凝结物的扩散和材料特性与膜中发生的生化过程的扩散和材料特性相结合。在神经退行性疾病的情况下，该界面的身份和调节尤为重要，在神经退行性疾病中，在细胞病理学基础的基础上，异常折叠蛋白和受损细胞器的夹杂物具有异常。
CADTH快速响应报告：癫痫病的重要评估Brivaracetam与Levetiracetam的摘要：比较临床安全
brivaracetam（BRV）是Racetam集团中的一个AED，被发现是与相关的Racetam Drug Levetiracetam（LEV）的类似物。3两种药物具有相似的作用机理，具有选择性和高亲和力，以结合与突触囊泡蛋白2a的结合，但它们的药理特征可能有所不同。3 BRV被加拿大卫生部批准为辅助疗法，用于管理不受常规治疗不满意控制的成年癫痫患者的部分发作性癫痫发作。4 Cadth常见药物审查（CDR）评估发现，基于四个多中心安慰剂对照的随机试验的证据，与安慰剂相比，BRV的癫痫发作频率的降低明显更大。5在没有头部试验的情况下，有关BRV与LEV的比较疗效和安全性的证据是有限的。3间接治疗比较发现，LEV和BRV在功效和不良事件（AE）之间没有统计差异 - 总体和非行为 - 除了头晕以外，这种情况以高剂量的BRV水平显着较高。6的行为不利事件（BAE）似乎在BRV中比LEV少。3,8,9
18 F-SynVesT-2 的首次人体研究：具有快速脑动力学和高特异性结合的 SV2A PET 成像探针
突触囊泡糖蛋白 2A 的 PET 成像可以对突触进行非侵入性量化。这项首次在人体上进行的研究旨在评估最近开发的突触囊泡糖蛋白 2A PET 配体 (R)-4-(3-(18F-氟)苯基)-1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-吡咯烷-2-酮 (18F-SynVesT-2) 的动力学、重测可重复性和特异性结合程度，具有快速脑动力学。方法：九名健康志愿者参加了这项研究，并在高分辨率研究断层扫描仪上用 18F-SynVesT-2 进行了扫描。五名志愿者在两天内接受了两次扫描。五名志愿者在注射左乙拉西坦（20mg/kg，静脉注射）后重新进行扫描。采集动脉血以计算血浆游离分数并生成动脉输入函数。将各个 MRI 图像与脑图谱配准以确定生成时间 - 活动曲线的感兴趣区域，这些曲线与 1 和 2 组织区室（1TC 和 2TC）模型拟合以得出区域分布容积（VT）。使用半卵圆中心（CS）作为参考区域，从 1TC VT 计算区域不可置换结合电位（BP ND）。结果：合成了 18 F-SynVesT-2，具有高摩尔活性（187 6 69 MBq/nmol，n 5 19）。注射后 30 分钟，血浆中 18 F-SynVesT-2 的母体分数为 28% ± 8%，血浆中游离分数较高（0.29 ± 0.04）。18 F-SynVesT-2 迅速进入脑部，注射后 10 分钟内 SUV 达到峰值 8。局部时间 - 活动曲线与 1TC 和 2TC 模型均能很好地拟合；但使用 1TC 模型估算 VT 更可靠。1TC VT 范围从 CS 中的 1.9 ± 0.2mL/cm 3 到壳核中的 7.6 ± 0.8mL/cm 3，绝对重测变异性较低（6.0% ± 3.6%）。局部 BP ND 范围从海马中的 1.76 ± 0.21 到壳核中的 3.06 ± 0.29。 20 分钟的扫描足以提供可靠的 VT 和 BP ND。结论：18 F-SynVesT-2 在脑中具有快速动力学、高特异性摄取和低非特异性摄取。与非人类灵长类动物的结果一致，18 F-SynVesT-2 在人脑中的动力学比 11 C-UCB-J 和 18 F-SynVesT-1 的动力学更快，并且能够在更短的动态扫描中获取有关脑血流和突触密度的生理信息。
脑皮质中的量子倾向和自由意志
有意识的代理人在未来替代方案中执行真正选择的能力是道德责任的先决条件。遍及古典物理学的决定论禁止自由意志破坏道德的基础，并排除了个人偏见的有意义的量化。为了解决这种僵局，我们利用量子物理学的特征不确定性，并得出对脑皮质网络将表现出的自由量的定量度量。中枢神经系统与周围环境之间的相互作用被证明是对神经成分进行量子测量的，该测量结果实现了从所得量子概率分布中选择的单个测量结果。替代物理结局的量子倾向中的固有偏见提供了不同数量的自由意志，可以通过学习神经系统选择的实际作用方案来量化预期信息的增益。例如，神经元电尖峰引起了确定性的突触囊泡在感觉或体育体途径突触中的释放，没有任何自由会表现出来。然而，在皮质突触中，囊泡释放是不确定的，概率为每个尖峰0.35。这使脑皮质具有超过100万亿的突触，每秒的自由度将超过96吨。尽管可靠的感觉或躯体运动信息的确定性传播可确保动物对身体环境的强大适应性，但由脑皮层做出的决策引发的行为反应的不可预测性对于避免捕食者而言是进化的优势。因此，自由意志可能具有生存价值，可以通过自然选择进行优化。
DNAJC6帕金森氏症中的神经发育和突触缺陷，可适应基因治疗
DNAJC6编码辅助蛋白，辅助蛋白是一种参与间突触前末端的网格蛋白介导的内吞作用（CME）的伴侣蛋白。双重突变引起复杂的早期神经退行性疾病，其特征是童年时期迅速进行性帕金森氏症。该疾病通常与其他NEU行，神经和神经精神病学特征有关。目前，对于这种情况，没有疾病改良的治疗方法，导致了明显的发病率和过早死亡的风险。为了研究儿童发作的DNAJC6帕金森氏症的潜在疾病机制，我们从三名具有致病功能DNAJC6突变的患者中产生了诱导的多能干细胞（IPSC），并随后开发了一种中脑多发性多巴胺多发性氨基疗法的疾病模型。与年龄匹配和CRISPR校正的同基因对照相比，神经元细胞模型揭示了疾病 - 特异性辅助蛋白缺乏以及突触囊泡回收和稳态的干扰。我们还观察到影响腹中脑模式和神经元成熟的神经发育失调。探索病毒载体介导的基因治疗方法的可行性，用len tiviral dnajc6基因转移治疗了IPSC衍生的神经元培养物，该基因恢复了辅助素的表达并营救了CME。我们的患者衍生的神经元模型提供了对辅助蛋白缺乏症的分子机制的更深入的见解，以及用于开发靶向精确治疗方法的强大平台。
肠道粘膜细胞将α-突触核蛋白转移到迷走神经
引言帕金森氏病（PD）是一种使人衰弱的神经退行性疾病，具有特征性运动障碍，包括刚度，静止震颤和胸肌。许多患者还患有胃肠道症状，例如便秘，通常在特征运动缺陷之前10年或更长时间（1）。PD的病态标志是细胞内蛋白质夹杂物，填充了α-突触核蛋白的纤维化形式，它们在大脑和周围神经系统中均积累。在PD的多巴胺能神经元中，称为Lewy身体的包含物与神经元脆弱性和变性有关（2，3）。贯穿大脑，通常在兴奋性神经元和其他神经元亚型的突触前末端发现α-突触核蛋白，在内吞作用和突触囊泡功能中起作用（4）。 在α-突触核蛋白基因（SNCA）（例如A53T和A30P）以及SNCA基因座的乘法中可能引起家族性PD（5，6）。 α-突触核蛋白蛋白的显着特征之一是将汇总成β-薄片 - 富含蛋白质原纤维的内在能力，这些能力对硫非激素等淀粉样蛋白染料具有很高的亲和力（7-9）。 这些α-突触核蛋白原纤维具有提议的能力，可以在假设的prion样级联反应中扩散相互联系的细胞（10-13）。 转移的α-突触核蛋白可能会在受体细胞中募集天然α-突触核蛋白，从而播种额外的凝结物（14-16），可以形成较大的原纤维和夹杂物（17、18）。 α-突触核蛋白RT Quic分析在DuodeNal活检中证明了PD患者但没有健康对照组的播种活性（20）。贯穿大脑，通常在兴奋性神经元和其他神经元亚型的突触前末端发现α-突触核蛋白，在内吞作用和突触囊泡功能中起作用（4）。在α-突触核蛋白基因（SNCA）（例如A53T和A30P）以及SNCA基因座的乘法中可能引起家族性PD（5，6）。α-突触核蛋白蛋白的显着特征之一是将汇总成β-薄片 - 富含蛋白质原纤维的内在能力，这些能力对硫非激素等淀粉样蛋白染料具有很高的亲和力（7-9）。这些α-突触核蛋白原纤维具有提议的能力，可以在假设的prion样级联反应中扩散相互联系的细胞（10-13）。转移的α-突触核蛋白可能会在受体细胞中募集天然α-突触核蛋白，从而播种额外的凝结物（14-16），可以形成较大的原纤维和夹杂物（17、18）。α-突触核蛋白RT Quic分析在DuodeNal活检中证明了PD患者但没有健康对照组的播种活性（20）。通过新开发的种子聚集试验（包括蛋白质错误折叠的循环扩增和实时Quaking诱导的转换（RT-QUIC）ASSAINS（19），在PD中的存在和脑脊液中的α-突触蛋白原纤维和脑脊液的温度活性已被令人信服地证明。在该测定中触发活性的α-突触核蛋白种子的起源尚不清楚。在大鼠模型中，人们认为触发α-突触核蛋白的病理积累的种子可能起源于神经元和大脑，并落入肠道或肠道中的某个地方并升入大脑（21）。