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补体抑制剂 – Fabhalta 事先授权政策
委托的供应商指南可用于支持医疗必要性和其他承保范围确定。 C IGNA 国家处方集承保范围：概述 Fabhalta 是一种因子 B 抑制剂，适用于以下用途：1 • 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)，用于治疗成人。 • 原发性免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN)，用于减少有快速病情进展风险的成人蛋白尿，通常尿蛋白与肌酐比率 (UPCR) ≥1.5 g/g。Fabhalta 有一个关于严重脑膜炎球菌感染的黑框警告。1 Fabhalta 仅可通过受限访问计划 Fabhalta 风险评估和缓解策略 (REMS) 获得。 疾病概述 PNH PNH 是一种罕见的造血干细胞遗传性疾病。 2,3 X 连锁基因磷脂酰肌醇聚糖 A 类 (PIGA) 的突变导致糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 蛋白缺陷，该蛋白负责将其他蛋白质部分锚定在红细胞表面。这些蛋白质锚定的丧失会导致细胞溶血，并导致溶血性贫血、血栓形成和外周血细胞减少等并发症。PNH 是一种临床诊断，应通过外周血流式细胞术来确认，以检测缺失或
发酵产物形成的代谢能量节约
利用微生物从碳水化合物中生产大宗化学品和生物燃料，与低成本的化石燃料生产形成竞争。为了限制生产成本，需要高滴度、高生产率，尤其是高产量。这就要求参与产品形成的代谢网络必须是氧化还原中性的，并保存代谢能量以维持生长和维持。在这里，我们回顾了可用于节约能源和防止不必要能量消耗的机制。首先，概述了现有糖基发酵过程中的 ATP 生产。描述了底物水平磷酸化 (SLP) 和所涉及的激酶反应。基于这些反应的热力学，我们探索是否可以将其他激酶催化反应应用于 SLP。离子动力的产生是另一种节约代谢能量的方法。我们举例说明了碳碳双键还原、脱羧和氧化还原辅因子之间的电子转移如何支持离子动力的产生。从更广泛的角度来看，讨论了氧化还原电位与能量守恒之间的关系。我们描述了如何通过使用 CoA 转移酶和转羧酶来减少辅酶 A (CoA) 和 CO 2 结合所需的能量输入。糖和发酵产物的运输可能需要代谢能量输入，但可以使用替代运输系统来
反选择标记 PIGA 在工程设计缺失细胞系中的应用以及 CRISPR 缺失效率的表征
CRISPR / Cas9 系统是一种基因组工程技术，已应用于基因的插入/缺失突变以及靶基因的缺失和替换。在这里，我们描述了人类 X 染色体上 PIGA 基因座上的成对 gRNA 缺失，范围从 17 kb 到 2 Mb。我们发现缺失大小和缺失效率之间没有明显的线性相关性，拓扑关联域对缺失频率没有实质性影响。利用这种精确的缺失技术，我们设计了一系列设计缺失细胞系，包括一种缺失两个 X 染色体反选择（负选择）标记 PIGA 和 HPRT1 的细胞系，以及带有每个单独缺失的其他细胞系。PIGA 编码糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚生物合成装置的组成部分。 PIGA 基因反选择标记具有独特的特点，包括现有的单细胞水平 PIGA 功能和功能丧失检测，以及存在一种有效的反选择剂 proaerolysin，我们经常用它来筛选表达 PIGA 的细胞。这些设计细胞系可以作为具有多种选择标记的通用平台，可能特别适用于大规模基因组工程项目，例如 Genome Project-Write (GP-write)。
gorasp1中的双重变体引起新型的高脂肪酸，糖基化和有丝分裂缺陷
grasp65是一种由高尔基体相关的外围蛋白，该蛋白由Gorasp1基因编码，并且在体外堆叠了高尔基体蓄水系统所需。也已经提出了Grasp65在细胞分裂调节中的关键作用。然而，小鼠中Grasp65的耗竭对高尔基体结构的影响很小，迄今为止，该基因尚未与任何人类表型相关。在这里，我们报告了GORASP1（C.1170_1171DEL; P.ASP390GLUFS*18）的第一个人类致病变异的识别，该患者将神经发育障碍与神经增强性，Neuromuscu-神经肌肉，神经肌肉和骨骼异常相结合。功能分析表明，这种变体导致完全缺乏GRASP65。高尔基体的结构没有显示出碎片化，但是检测到诸如低溶性等异常的糖基异常。有丝分析分析表明，与极性染色体的突起酶和中期过量过多，表明细胞周期会延迟。在RPE细胞中概括了这些表型，其中CRISPR/CAS9引入了类似的突变。这些结果表明，人类中的grasp65丢失引起与糖基化和有丝分裂进程中缺陷相关的新型高尔基体病。
gorasp1中的双重变体引起新型的高脂肪酸，糖基化和有丝分裂缺陷
grasp65是一种由高尔基体相关的外围蛋白，该蛋白由Gorasp1基因编码，并且在体外堆叠了高尔基体蓄水系统所需。也已经提出了Grasp65在细胞分裂调节中的关键作用。然而，小鼠中Grasp65的耗竭对高尔基体结构的影响很小，迄今为止，该基因尚未与任何人类表型相关。在这里，我们报告了GORASP1（C.1170_1171DEL; P.ASP390GLUFS*18）的第一个人类致病变异的识别，该患者将神经发育障碍与神经增强性，Neuromuscu-神经肌肉，神经肌肉和骨骼异常相结合。功能分析表明，这种变体导致完全缺乏GRASP65。高尔基体的结构没有显示出碎片化，但是检测到诸如低溶性等异常的糖基异常。有丝分析分析表明，与极性染色体的突起酶和中期过量过多，表明细胞周期会延迟。在RPE细胞中概括了这些表型，其中CRISPR/CAS9引入了类似的突变。这些结果表明，人类中的grasp65丢失引起与糖基化和有丝分裂进程中缺陷相关的新型高尔基体病。
gras通知GRN 1059代理响应信
该通知的主题是乳酸 - n- neotetraose（lnnt），用于在广泛水解的基于氨基酸和氨基酸的豁免婴儿配方中，适用于患有CMPA的原性婴儿，以高达600 mg/l的级别消耗。该通知告诉我们Glycom的观点，即通过科学程序，这种使用是Glas。glycom提供了有关LNNT身份的信息，1是由D-乳糖，N-乙酰基-D-葡萄糖胺，D-乳糖糖和D-葡萄糖组成的四糖。glycom指出，LNNT是白色至白色粉末，其中含有≥92％的LNNT，其中还可能包含其他碳水化合物，包括乳糖，乳糖-N -Triose II，para -lacto -lacto -n -lacto -n -Neohehexaose和lnnt Fructose fructose asomer。lnnt（CAS登记13007-32-4）具有化学名称β-D-乳骨吡喃糖基 - （1→4）-2-乙酰氨基-2-脱氧-2-脱氧-β-d-葡萄糖吡喃糖基 - （1→3）-β-d- d- d- d- d- d- d- d- d- d- d-甲状腺乳糖基 - （1→galactopyranosyl-（1→1→4）-d-gluc。Glycom描述了LNNT的两阶段制造过程，并将有关GRN 000659的生产生物的信息纳入了通知。2第一个
多糖在免疫中的关键作用
近年来，药理学和临床研究强调了多糖在免疫调节方面的巨大潜力。多糖可以通过分子识别、细胞内和细胞间通讯（通过与免疫系统直接或间接相互作用）引发免疫刺激反应。各种免疫刺激多糖或其衍生化合物在细胞水平上相互作用以增强免疫系统，包括阿拉伯半乳聚糖、岩藻聚糖、甘露聚糖、木聚糖、半乳聚糖、透明质酸、果聚糖、果胶和阿拉伯半乳聚糖等。这些天然多糖来源于各种植物、动物和微生物。多糖具有独特的结构多样性，而单糖和糖苷键主要赋予其不同的生物活性。这些天然多糖可提高抗氧化能力，减少促炎介质的产生，增强肠道屏障，影响肠道微生物群的组成并促进短链脂肪酸的合成。这些天然多糖还可以减少过度的炎症反应。开发可用于预防或治疗某些疾病的多糖基免疫调节剂至关重要。本综述通过阐明多糖和免疫之间的复杂关系，重点介绍了天然多糖的结构特征、免疫调节特性、潜在的免疫调节机制以及与免疫作用相关的活性。此外，还将强调这些分子作为潜在免疫调节成分的未来，它们可能会在临床层面改变药物应用。
FUT8 指导的 N-糖核心岩藻糖基化受糖结构和蛋白质环境调控
摘要：FUT8 是一种必需的 α -1,6-岩藻糖基转移酶，可使 N-糖链最内层的 GlcNAc 发生岩藻糖基化，这一过程称为核心岩藻糖基化。在体外，FUT8 表现出对双触角复合 N-糖寡糖 (G0) 的底物偏好，但 N-糖链所附着的底层蛋白质/肽的作用仍不清楚。在这里，我们用一系列 N-糖寡糖、N-糖肽和 Asn 连接的寡糖探索了 FUT8 酶。我们发现底层肽在少甘露糖（低甘露糖）和高甘露糖 N-糖链的岩藻糖基化中发挥作用，但对复合型 N-糖链不起作用。使用饱和转移差异 (STD) NMR 光谱，我们证明 FUT8 可识别 G0 N-糖链的所有糖单元和大多数氨基酸残基 (Asn-X-Thr)，这些残基可作为寡糖基转移酶 (OST) 的识别序列。在存在 GDP 的情况下观察到最大的 STD 信号，这表明 FUT8 必须先与 GDP-β-L-岩藻糖 (GDP-Fuc) 结合才能最佳地识别 N-糖链。我们利用 CHO 细胞的糖基化能力基因工程来评估 FUT8 在具有一组特征明确的治疗性 N-糖蛋白的细胞中对高甘露糖和复合型 N-糖链的核心岩藻糖基化。这证实了核心岩藻糖基化主要发生在复合型 N-糖链上，尽管显然只发生在选定的糖基位点上。消除细胞中复合型糖基化能力（KO mgat1）表明，当转化为高甘露糖时，具有复合型 N-糖的糖基位点会失去核心岩藻糖基化。然而有趣的是，对于在有效获取四天线 N-糖方面并不常见的促红细胞生成素，在高甘露糖 N-糖上，三个 N-糖基化位点中有两个获得了岩藻糖基化。对几种蛋白质晶体结构的 N-糖基化位点的检查表明，核心岩藻糖基化主要受 N-糖的可及性和性质的影响，而不是受底层肽序列的性质的影响。这些数据进一步阐明了细胞体外和体内不同的 FUT8 受体底物特异性，揭示了促进核心岩藻糖基化的不同机制。关键词：FUT8、核心岩藻糖基化、N-糖基化、STD NMR、酶动力学、高甘露糖N-聚糖、复合N-聚糖、寡甘露糖型N-聚糖■ 引言
通过将 CRISPR/Cas9 系统电穿孔到体外受精的受精卵中有效生成 GGTA1 缺陷猪
背景：异种抗原是种间异种移植成功的主要问题。GGTA1 编码 α 1,3-半乳糖基转移酶，该酶对半乳糖基-α 1,3-半乳糖的生物合成至关重要，而半乳糖是导致超急性排斥的主要异种抗原。因此，GGTA1 修饰猪是猪对人异种移植的有希望的供体。在本研究中，我们开发了一种通过电穿孔将 CRISPR/Cas9 系统引入体外受精猪受精卵以生成 GGTA1 修饰猪的方法。结果：我们设计了五种针对 GGTA1 中不同位点的向导 RNA (gRNA)。通过电穿孔将 Cas9 蛋白与每一种 gRNA 一起引入后，评估了受精卵发育成的囊胚中的基因编辑效率。使用基因编辑效率最高的 gRNA 生成 GGTA1 编辑猪。在用 Cas9/gRNA 复合物转移电穿孔受精卵后，两头受体母猪产下六头仔猪。深度测序分析显示，六头仔猪中有五头在 GGTA1 的目标区域携带双等位基因突变，没有脱靶事件。此外，用异凝集素 B4 染色证实了 GGTA1 双等位基因突变猪的 GGTA1 功能缺陷。
PARG 缺陷的肿瘤细胞对 EXO1/FEN1 介导的 DNA 修复的依赖性增强
目前正在研究以聚（ADP-核糖）糖基水解酶 (PARG) 为靶点治疗各种癌症，但我们对导致癌细胞易受这种定制疗法影响的特定遗传弱点了解甚少。此外，识别此类弱点对于靶向 BRCA2；p53 缺陷型肿瘤很有意义，这些肿瘤通过 PARG 表达丧失而获得对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的耐药性。在这里，通过进行全基因组 CRISPR/Cas9 缺失筛选，我们识别出参与 DNA 修复的各种基因，这些基因对于 PARG；BRCA2；p53 缺陷型细胞的存活至关重要。特别是，我们的研究结果揭示了 EXO1 和 FEN1 是 PARG 缺失的主要合成致死相互作用因子。我们提供了证据表明，在 PARG；BRCA2；p53 缺陷细胞中，复制叉进展、DNA 单链断裂修复和冈崎片段处理受损，这些改变加剧了 EXO1/FEN1 抑制的效果，并在这种情况下变得致命。由于这种敏感性取决于 BRCA2 缺陷，我们建议在失去 PARG 活性的 PARPi 抗性肿瘤中靶向 EXO1/FEN1。此外，EXO1/FEN1 靶向可能是增强 PARG 抑制剂在同源重组缺陷肿瘤中效果的有效策略。