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SARS-COV-2主要蛋白酶抑制剂的起源
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
例外标准α1-蛋白酶抑制剂
此程序适用于本文档中指定的alpha1-蛋白酶抑制剂产品。根据临床情况提供了目标产品的覆盖范围，这些情况将排除首选产品的使用，并且可能基于先前使用产品。覆盖范围审查过程将确定可以制定临床例外的情况。此计划适用于要求使用目标产品治疗的所有成员。
元苯甲酸的水溶性生物蛋白酶
希望在相同条件下的替代反应也适用于相应的酯。经常发生在生活中，现实恰好有些不同。用liALH 4减少酯1仅得到酒精2（方案2）。根本没有观察到所需的3-氧化脱蛋白[3.1.1]七烷1a的形成。酒精2在室温下（方案2，条目1）也不在加热下（条目2），并未将其异构化为1a。在最后一个绝望的举动没有特别希望的情况下，我们试图在刘易斯酸催化下进行异构化。幸运地，异构化确实在室温下（3-7）在室温下以三氟烷酸酯，盐酸水和磷酸的形式进行了非常平稳的进行，从而导致所需化合物1a的形成。在硼三氟醚的实验中，分离产物1a的产量为97％。
医疗政策-Alpha -1蛋白酶抑制剂
-Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，可导致α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白（也称为Alpha-1蛋白酶抑制剂）的产生降低，或产生异常蛋白质的蛋白质类型。AAT抑制中性粒细胞弹性酶，无法降解肺中的弹性蛋白组织。缺乏会导致成年人早期发作严重的肺肺气肿，这会导致肺功能下降（FEV 1），症状加剧，功能能力下降，甚至死亡。尚未证明替代疗法可以预防AATD中的肺气肿或逆转肺气肿；但是，数据表明，由于该酶的先天性缺陷，对症状性血清水平较低的有症状患者的治疗将减缓疾病的进展。- 用AAT静脉注射疗法是提高血清AAT水平的最直接和有效的手段，其目的是减慢肺气肿的进展。全球慢性阻塞性肺疾病倡议（黄金； 2023年）和Alpha-1基金会的医学与科学咨询委员会（2016年）建议对具有肺气肿的非吸烟者和35-60％的FEV 1的医学和科学咨询委员会。患者必须具有与严重AAT缺乏症（Pi*Zz，Pi*Z Null，Pi*（null）（null）（null））的AAT遗传变异，并且在保护阈值以下的AAT低血清水平（IE <11μmol/liisa通过ELISA或通过Nephelife <11μmol/L <11μmol/l）通过Nephelife raniff或<80mg/dl radiff radift radift radift radift radift radift radift。每周一次以FDA批准的60 mg/kg剂量静脉内给药。- 在AAT缺乏FEV 1值的AAT患者中可能不会明显明显的肺气肿，并且证据表明，增强治疗赋予收益（例如，FEV 1下降速度下降和死亡率降低的速度减慢率降低，对中等气流阻塞的人都更强，例如，中等气流阻塞（例如，FEV 1 35-60％预计）或对E. e.G. FEV 1≥50–60％预测）气流阻塞。对于与AATD相关的肺部疾病和FEV 1> 65％的预测的人，建议与每个人讨论降低肺功能下降的潜在益处，考虑到治疗成本以及缺乏这种有益的证据。- FDA已批准使用源自人血浆的四种AAT产品：Glassia，Prolastin，Zemaira和Aralast；可用的指南没有区分产品。所有产品都要求医疗保健专业人员管理；但是，经过适当的培训后，患者/护理人员可能会自我管理。研究支持该剂量的每周输注液在保护阈值以上的血清和上皮衬里中保持AAT水平（即>通过ELISA或> 57 mg/dl通过肾上腺法或> 80 mg/dl通过径向免疫接收）整个星期整个星期和长期长期。可用的数据可用，描述了改善的临床结果；因此，除了恢复血清AAT水平之外，可以通过替代结果指标评估治疗反应和功效，包括稳定性或FEV 1的改善以及其他肺功能测试，降低加重以及减少日常症状。- 所有AAT产品在生物学活性中似乎都相似，以减慢AATD的肺气肿进展。没有证据表明可用产品之间的安全性和/或功效上有意义上有意义的差异。可用一个试验，比较了Prolastin和Aralast，该试验显示出等效结果。没有公开的试验将Zemaira与另一种α-1蛋白酶抑制剂产物进行比较。然而，FDA产品标签中的数据描述了Zemaira和prolastin的比较，该比较显示出等效的结果。在一项未发表的，随机的，对照的研究中，将玻璃亚的玻璃体与垂体蛋白和肺气肿的临床体征和症状进行了比较，Glassia符合预先指定的非效率标准；但是，未评估临床终点。
在鼠感染模型中发现具有功效的SARS-COV-2蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）抑制剂
图4。AFUPMV-1M感染的A. fumigatus的蛋白质组改变了。在生理和氧化应激条件下，使用质谱法（MS）表征了Fumigatus AF293和环己酰亚胺病毒（VC）的蛋白质含量。a。通过其存在/不存在鉴定蛋白的分布。只有每组3个三分之一（n = 3）中出现的蛋白质出现在最终列表中。b。通过方差分析（ANOVA）的未校正值<0.05（ANOVA），总共有117种蛋白质在菌株和生长条件下具有差异性丰富。c。在对照条件下以及通过QRT-PCR分析的对照条件下以及氧化挑战（5 mM H 2 O 2，4H）下，AF293与VC和RI的相对mRNA水平。分析的基因：BRF1，pol III transcranced Genes：U6 snRNA（U6），tRNA-arg（arg），tRNA-phe（phe）和tRNA-phe（phe）和tRNA-tyr（tyr），pol i-pol i-transciped procyclin（proc）。数据是平均 + s.e.m.，n = 3。** = 0.0085，*** = 0.0002，**** <0.0001。d。通过QRT-PCR分析，AF293与VC和RI的相对MIS6水平相对于VC和RI（5 mM H 2 O 2，4H）。数据是平均 + s.e.m，n = 3。e。 5天后，在使用10 mM羟基脲的固体GMM培养基上抑制生长。gmm用作对照。f-g。有丝分裂测定。分生孢子5小时，然后在指定的时间段内在YG培养基中再次洗涤并再次孵育。**** <0.0001。通过Hoechst染色和光学显微镜评估每个分生孢子（F）和分生孢子直径（G）中核的数量（每次重复计数50种生殖，这是三个独立实验±SD的平均值）。分生孢子悬浮液，以说明每个实验之前的分生孢子生存力差异。
蛋白酶抑制剂ASP通过抑制kumquat
冷适应是一个复杂的生物学过程，导致植物中冻结耐受性的发展。在这项研究中，我们证明了柑橘类物种中蛋白酶抑制剂FMASP的表达[Fortunella Margarita（Lour。）swingle]通过最大程度地减少蛋白质降解来促进其冻结耐受性。首先，我们发现，尽管冰冻期间叶片损伤广泛，但只有冷熟练的kumquat植物能够在缓解压力后恢复正常的生长。为了剖析冷适量对这种抗冻结性能的影响，我们对受冷适应的kumquat叶片进行了蛋白质丰度分析和定量蛋白质组学分析（4℃），冷冻治疗（-10°C）和后冻结后的恢复（25℃）。FMASP（针对丝氨酸蛋白酶）和几种非特异性蛋白酶被确定为差异表达的蛋白质，该蛋白质是由冷适应的诱导的，并且在整个低温治疗过程中与稳定的蛋白质丰度相关。fMASP进一步被描述为多种蛋白酶的鲁棒抑制剂。此外，拟南芥中FMASP的异质表达证实了其在冻结耐受性中的积极作用。最后，我们提出了一个FMASP的工作模型，并说明了该细胞外细胞化蛋白酶抑制剂如何保护蛋白质免受降解，从而维持了基本的细胞功能以进行冰冻后恢复。这些发现揭示了蛋白酶抑制在冻结反应中的重要作用，并提供了有关该作用如何有助于开发新策略以增强植物冻结耐受性的见解。
![Prolastin®-C 液体（Alpha1-蛋白酶抑制剂 [人]）](/simg/g:\will\search\icon\source\6\6d9e015c830469fbfd459a26956e8de3edd47546.webp)
Prolastin®-C 液体（Alpha1-蛋白酶抑制剂 [人]）
临床和生化研究表明，此类疗法可以提高血浆中的 alpha 1-PI 水平，并且肺上皮衬液中功能活性 alpha 1-PI 的水平也会相应提高。由于一些 alpha1-抗胰蛋白酶缺乏症患者不会发展为肺气肿，因此只有有此类疾病证据的患者才应考虑使用 Alpha 1-蛋白酶抑制剂（人用）进行慢性替代疗法。具有 PiMZ 或 PiMS 表型的 alpha 1-抗胰蛋白酶缺乏症患者似乎患肺气肿的风险很小，因此不应考虑此类治疗。目前还没有关于使用 Alpha 1-蛋白酶抑制剂（人用）对 alpha 1-抗胰蛋白酶缺乏症患者进行慢性替代疗法的长期效果的临床数据。迄今为止，只有成年受试者接受过 Alpha 1-蛋白酶抑制剂（人用）。
针对SARS-COV的3C样蛋白酶的铅识别 -
One of the most contagious viruses, better known as the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2), formerly known by the 2019 novel coronavirus (2019‐nCoV), has been recognized as an emerging strain added to the Human coronavirus (CoV) family, which causes the most infectious COVID-19 disease affecting our life drastically.有四个属的covs。，即α，β，γ和δ，其中前两个感染了哺乳动物，而后来有两个引起鸟类的感染。除了中东呼吸道综合征（MERS-COV）和SARS-COV-2外，它们分别负责2002 - 2003年2002 - 2003年和2012年中东的呼吸道感染，其中有四种常见类型的人类COV类型，包括229E（α-COV），包括NL63（NL63（NL63），NL63（α-COV），OC43（α-COV），β-COV（β-COV），以及β-COV，以及HKU1（β-CU）（HKU）（HKU）（HKU）（HKU1）在健康个体中引起轻度呼吸道感染。1-3根据2022年1月27日的世界计统计数据，363,941,212 Covid-19案件，有287,993,289次回收率，全世界记录了5,647,818例死亡。 4戴着面具，经常洗手，基于酒精的消毒，社交距离，锁定和在家工作是正在进行的大流行中的新常态。 尽管采用了所有COVID-19的安全方案和措施，健康的生活方式，合适的药物和建议的疫苗接种剂量，但没有人可以预测未来。 专家认为，该病毒会根据环境改变其性质，并获取可能轻度至重度的突变。 美国，印度，巴西，法国，英国，俄罗斯，土耳其，意大利，西班牙和德国都被排名前十个国家中的十九个案件，比其他任何国家都高。1-3根据2022年1月27日的世界计统计数据，363,941,212 Covid-19案件，有287,993,289次回收率，全世界记录了5,647,818例死亡。4戴着面具，经常洗手，基于酒精的消毒，社交距离，锁定和在家工作是正在进行的大流行中的新常态。尽管采用了所有COVID-19的安全方案和措施，健康的生活方式，合适的药物和建议的疫苗接种剂量，但没有人可以预测未来。专家认为，该病毒会根据环境改变其性质，并获取可能轻度至重度的突变。美国，印度，巴西，法国，英国，俄罗斯，土耳其，意大利，西班牙和德国都被排名前十个国家中的十九个案件，比其他任何国家都高。4然而，实际的共同199感染，恢复和死亡计算是
欧洲药典 11.2 索引 α-1-蛋白酶...
水杨酸 ................................................................. 3938 (S)-乳酸 .............................................................. 3191 山梨酸 .............................................................................. 4036 硬脂酸 .............................................................................. 11.2 -4961 顺势疗法制剂中的琥珀酸 ..... 1808 硫酸 .............................................................................. 4114 酒石酸 .............................................................................. 4142 硫辛酸 .............................................................................. 4198 噻洛芬酸 .............................................................................. 4214 托芬那酸 .............................................................................. 4247 氨甲环酸 .............................................................................. 4259 三氯乙酸 .............................................................................. 4275 十一烯酸 .............................................................................. 4332 熊去氧胆酸 .............................................................................. 4336 丙戊酸 .............................................................................. 4349 唑来膦酸一水合物........................................................................................................................................................................................................................................... Acyl -4' - 单磷酸化....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 4396用水........................................... ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... .............................................................................................................................................................................................. 11.2 -4891 光油 .............................................................................. 922 琼脂 .............................................................................................. 1362 贞洁羔羊果 .................................................................... 1363 藿香干提取物 ...................................................... 1364 仙鹤草 .............................................................................. 1365 木通 .............................................................................. 1366 阿拉尼姆 .............................................................................. 1892 阿苯达唑 .............................................................................. 1893 人体白蛋白溶液 ............................................................. 2971 羽衣草 ............................................................................. 1368 2,4-二氯苄醇 ............................................................. 2517 苄醇 ............................................................................. 2069 十六醇 ............................................................................. 2280 十六醇和硬脂醇 ............................................................. 2275 十六醇和硬脂醇乳化剂 A ............................................................. 2276 十六醇和硬脂醇乳化剂 B ............................................................. 2277 异丙醇 ............................................................................. 3142 油醇 ............................................................................. 3564 酒精stearyl ................................................................... 4075 Wool fat alcohols .................................................................. 4395 Alcuronium chloride ................................................................ 1894 Alfacalcidol ......................................................................... 1896 Alfadex ................................................................................ 1897 Alfentanil hydrochloride hydricum .................................. 1898 Alfuzosin hydrochloride ..................................................... 1900 Alimemazin hemitartras ....................................................... 1902 Allantoin .................................................................................. 1903 Allium sativum bulbi pulvis ............................................................ 1525 Allium sativum ad preparationes homoeopathicas ............ 1811 Allopurinol ............................................................................... 1904 Almagatum ............................................................................... 1906 Almotriptan malas .................................................................. 1908 Aloe barbadensis ..................................................................... 1369 Aloe capensis ............................................................................ 1370 Aloes extractum siccum标准……………………………………… 1371 阿洛夫定（18F）注射液……………………………………… 1245 阿普唑仑……................................................................... 1910 盐酸阿普洛尔 .............................................................. 1911 前列地尔 .............................................................................. 1913 注射用阿替普拉 .............................................................. 1915 蜀葵叶 .............................................................................. 1607
鉴定针对黄素病毒和冠状病毒的蛋白酶抑制剂
载体传播的黄病毒和人畜共患病的冠状病毒是重要的人类病原体，对全球公共卫生构成了严重威胁。黄病毒，在那里它们被节肢动物载体传播，每年引起数百万个感染。虽然大多数感染是轻度或无症状的，但登革热和黄热病病毒（如黄热病病毒）可能会引起潜在的致命性出血热和休克综合征。神经性黄病毒，例如西尼罗河，日本脑炎和tick虫脑炎（TBEV）会导致具有长期症状的脑膜脑炎。冠状病毒，尤其是SARS（2003）和MERS（2012）（2012年）（2012年）的人畜共患病毒，如2000年代初期一直在定期出现。最新的例子是SARS-COV-2，它在中国城市武汉引起了一系列感染后，遍布全世界，目前造成超过690万人死亡。尽管在SARS-COV-2的情况下，疫苗对于预防感染或严重疾病和住院是至关重要的，但抗病毒药是一种非常有价值的工具，可用于治疗和预防当前和未来的黄病毒和冠状病毒感染。在本文中提出的工作中，我们使用了硅和体外技术的组合来识别和测试病毒蛋白酶潜在抑制剂的活性。在我们的第一项研究（论文1）中，我们意外地鉴定出具有对ZIKV NS2B-NS3蛋白酶的体外活性的HIV蛋白酶抑制剂。Covid-19爆发后，我们将注意力转移到SARS-COV-2上。通过虚拟筛选已知蛋白酶抑制剂的库来鉴定抑制剂，该抑制剂通过分子动力学模拟评估，并最终使用基于FRET的酶促测定法对重组ZIKV蛋白酶进行了测试。还使用了分子对接和分子动力学模拟的相同组合来正确预测已知的泛氟韦蛋白酶抑制剂对TBEV蛋白酶的活性（论文2）。结果，我们是第一个报告基于肽的化合物，具有对TBEV的体外活性。我们首先测试了广谱抗病毒一氧化氮（NO）的抑制作用，并发现无释放的化合物快照对基于细胞的测定中的SARS-COV-2复制具有剂量依赖性抑制作用（论文3）。我们推测SNAP可以通过对SARS-COV-2主要蛋白酶的催化Cys145的反硝化来抑制SARS-COV-2蛋白酶，并发现SNAP对体外酶试验中的重组SARS-COV-2 MPRO蛋白酶具有剂量依赖性抑制作用。在我们的最后一项研究（论文4）中，我们通过对含有42亿种化合物的DNA编码的化学文库的亲和力筛选来确定一类新的有效SARS-COV-2蛋白酶抑制剂。所鉴定的化合物抑制了IC50低至25 nm的重组SARS-COV-2蛋白酶，并且在感染的CALU-3和CACO-2细胞系中低微摩尔范围内的剂量依赖性抗病毒作用。