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IFT74变体引起小鼠和人类的骨骼纤毛病和纤毛缺陷胆汁酸与粘膜自适应免疫之间的相互作用
肠粘膜免疫系统的基本作用是维持对腔抗原的耐受性，这是通过肠道居住的免疫细胞和由微生物组提供的两向相互作用的大量协调和多层相互作用来实现的。粘膜体液免疫反应（并且主要是分泌IgA）是主机调节分类学组成[1-7]空间组织[8-10]和微生物群的代谢功能[11-13]的主要手段。由共生微生物进行的最重要的母质功能之一是宿主胆汁酸的生物转化（BAS）[14]。BAS是宿主衍生的两亲分子，可作为乳化剂，可促进饮食脂质和脂溶性维生素的溶解和吸收[15]。bas主要使用胆固醇作为前体作为初级碱，然后将其运输并存储在胆囊中，直到后之前将其分泌到十二指肠。大约在分泌到肠道的所有BAS中的95％将在远端回忆[16，17]。在稳态条件下，逃脱这种回收过程的5％的BAS将到达结肠，在那里它们被共生肠道细菌修饰以成为次要BAS。肠道菌群通过不同的酶促反应修饰腔体BA生物化学：deconju-gation，脱氢，脱氢，脱氢，沉积和氧化还原。细菌BA生物转化的第一个限制步骤是甘氨酸或牛磺酸与BAS（deCongugation）的裂解，这是通过细菌胆汁盐羟化酶（BSH）酶进行的。BAS的细菌解偶会阻止BAS通过顶端钠BA转运蛋白（ASBT）的主动转运[18]。人类肠道微生物群的遗传研究表明，所有主要细菌门的成员都具有BSH基因，并且能够进行BA decondongation [19，20]。与脱糖性相反，在企业门的几个含量中（例如，乳酸杆菌科，梭状芽孢杆菌科，乳甲苯性乳甲苯性乳酸菌，浓度）似乎是主要负责的，用于随后的酶促反应[21，22]。此外，肠道菌群可以通过直接影响管腔中共轭BAS的平衡的能力来调节BAS中BAS的合成[23]。疏水性碱基浓度的微摩尔移位可以刺激肠上皮细胞apopto- Sis [24，25]，因此BAS的肠肝循环是通过负面反馈机制运行的严格调节过程，该过程通过生理上良性的BA组成和中心含量维持生理上的良性BA组成和中心。最近，BAS被描述为信号分子，它们是核法尼X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体（TGR5）的配体[26]。
在神经细胞原发性纤毛的钙动力学调节刺猬信号传导依赖性神经发生在胚胎神经管
神经干细胞增殖与神经元分化之间的平衡对于适当发展神经系统至关重要。Sonic刺猬（SHH）依次促进细胞增殖和神经表型的规范，但是负责从有丝分裂到神经源的发育转变的信号传导机制尚不清楚。在这里，我们表明，SHH通过瞬态受体电势阳离子阳离子c构件C成员3（TRPC3）（TRPC3）通过Ca 2+涌入来增强Ca 2+的活性，并通过Ca 2+涌入发育于Ca 2+涌入，并以发育阶段相互依赖的阶段相关的方式从细胞内存储中释放。这种睫状Ca 2+的活性反过来又通过下调SOX2表达和神经源性基因的上调表达来拮抗神经干细胞中的规范，增生性SHH信号，从而实现了神经元分化。这些发现表明，神经细胞睫状信号传导中的SHH-CA 2+依赖性开关触发了SHH作用从规范有限源性到神经源的开关。在该神经源信号轴上鉴定的分子机制是治疗脑肿瘤和神经发育障碍的潜在靶标。
DNAAF5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型
DNAAF5是一种与运动纤毛，原发性纤毛运动障碍（PCD）的常染色体异质隐性状况相关的动力蛋白运动因子。等位基因杂合性对运动纤毛功能的影响尚不清楚。我们在小鼠中使用CRISPR-CAS9基因组编辑来重现在轻度PCD患者中鉴定出的人类错义变体，而DNAAF5中的第二个Frameshift-Null缺失。带有DNAAF5杂型变体的垃圾显示出明显的错义和无效的基因剂量效应。无效DNAAF5等位基因的纯合性是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重的疾病，表现为脑积水和早期致死性。然而，对于错义突变的纯合动物的生存率提高了，通过超微结构分析观察到部分保留的纤毛功能和运动组装。值得注意的是，相同的变体等位基因在不同的多毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛的蛋白质组学分析显示，DNAAF5变体中先前未报道的轴突调节和结构蛋白的降低。对小鼠和人突变细胞的转录分析显示，编码轴突蛋白的基因表达增加。这些发现表明，等位基因特异性和组织特异性分子对纤毛运动组件的需求可能影响疾病表型和纤毛病变中的临床轨迹。
Dnaaf5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型的影响
DNAAF5 是一种运动蛋白组装因子，与常染色体异质隐性遗传的纤毛运动障碍、原发性纤毛运动障碍 (PCD) 有关。等位基因杂合性对纤毛运动功能的影响尚不清楚。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑小鼠来重建在轻度 PCD 患者中发现的人类错义变异和 Dnaaf5 中的第二个移码无效缺失。携带 Dnaaf5 异等位基因的幼崽表现出明显的错义和无效基因剂量效应。无效 Dnaaf5 等位基因的纯合是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重疾病，表现为脑积水和早期致死。然而，错义突变纯合的动物存活率提高，超微结构分析观察到纤毛功能和运动组装部分保留。值得注意的是，相同的变异等位基因在不同的多纤毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛进行蛋白质组学分析，发现 DNAAF5 变体中一些轴丝调节和结构蛋白有所减少，而这些蛋白此前从未被报道过。对小鼠和人类突变细胞的转录分析显示，编码轴丝蛋白的基因表达增加。这些发现表明，纤毛运动组装存在等位基因特异性和组织特异性分子要求，这可能会影响运动性纤毛病的疾病表型和临床轨迹。
IFT74变体引起小鼠和人类的骨骼纤毛病和纤毛缺陷
摘要 - 生活系统既面临环境复杂性，又面临着有限的自由能资源的访问。在这些条件下的生存需要一个可以在上下文中激活或部署可用的感知和行动资源的控制系统。在本第I部分中，我们介绍了自由能原理（FEP）和主动推断作为贝叶斯预测的想法 - 最小化，并显示控制问题是如何在主动推理系统中产生的。然后，我们回顾FEP的经典和量子公式，前者是后者的经典限制。在随附的第二部分中，我们表明，当系统描述为执行由FEP驱动的主动推理时，它们的控制流系统总是可以表示为张量网络（TNS）。我们展示了如何在量子拓扑神经网络的一般框架内实现TNS作为控制系统，并讨论了这些结果对在多个尺度上对生物系统进行建模的含义。
calaxin稳定脊椎动物中的外臂动力蛋白的对接到纤毛双子微管
抽象的外臂动力蛋白（OAD）是纤毛跳动的主要力发生器。尽管OAD损失是人类原发性睫状运动障碍的最常见原因，但OAD的对接机制在纤毛双线微管上（DMT）仍然难以捉摸脊椎动物。在这里，我们使用斑马鱼精子和冷冻电子层析摄影术分析了脊椎动物OAD-DC（停靠复合物）的五个组成部分中的Calaxin/efcab1和ARMC4的功能。ARMC4的突变导致OAD完全丢失，而卡拉辛的突变仅导致OAD的部分损失。 详细的结构分析表明，卡拉辛 - / - OAD通过Calaxin以外的其他DC组件将DMT束缚在DMT上，并且重组卡拉辛可以自主挽救缺陷的DC结构和OAD的不稳定性。 我们的数据证明了Calaxin和ARMC4在OAD-DMT相互作用中的离散作用，这表明OAD对接在脊椎动物中DMT上的稳定过程。ARMC4的突变导致OAD完全丢失，而卡拉辛的突变仅导致OAD的部分损失。详细的结构分析表明，卡拉辛 - / - OAD通过Calaxin以外的其他DC组件将DMT束缚在DMT上，并且重组卡拉辛可以自主挽救缺陷的DC结构和OAD的不稳定性。我们的数据证明了Calaxin和ARMC4在OAD-DMT相互作用中的离散作用，这表明OAD对接在脊椎动物中DMT上的稳定过程。
引用：Kumar K，Taha LS，Fatima S，Taha SS等。 （2023）Kartagener综合征和糖尿病 - 纤毛缺陷。 Ann Case Report 8：1263
Kartagener综合征（KS）是一种罕见的常染色体隐性疾病。 它由纤毛缺陷的现场反相，复发性鼻窦炎和支气管扩张组成。 我们建议KS中的睫状缺陷也会引起胰岛细胞损伤，导致糖尿病。 病例报告：我们的患者是一名42岁的男性，患有下呼吸道感染和高血糖症。 评估时，他被发现患有卡尔塔格纳综合症。 患者在过去的3-4个月中，使用多尿和多次小数在过去的3-4个月中还提供了10公斤的体重减轻。 实验室结果显示HBA1C 9.2％的高血糖症。 他否认了任何糖尿病的家族史。 他的BMI是23.6 kg/m²。 患者用静脉注射抗生素和静脉注射液治疗。 血糖在医院期间用基底核糖胰岛素治疗。 患者康复并用口服抗糖尿病药物和基础胰岛素出院。 患者定期在门诊诊所进行跟进，并且做得很好。 结论：根据我们的假设，糖尿病患者可能会因糖尿病患者而出现糖尿病。 睫状缺陷也可能是导致糖尿病的可能原因。Kartagener综合征（KS）是一种罕见的常染色体隐性疾病。它由纤毛缺陷的现场反相，复发性鼻窦炎和支气管扩张组成。我们建议KS中的睫状缺陷也会引起胰岛细胞损伤，导致糖尿病。病例报告：我们的患者是一名42岁的男性，患有下呼吸道感染和高血糖症。评估时，他被发现患有卡尔塔格纳综合症。患者在过去的3-4个月中，使用多尿和多次小数在过去的3-4个月中还提供了10公斤的体重减轻。实验室结果显示HBA1C 9.2％的高血糖症。他否认了任何糖尿病的家族史。他的BMI是23.6 kg/m²。患者用静脉注射抗生素和静脉注射液治疗。血糖在医院期间用基底核糖胰岛素治疗。患者康复并用口服抗糖尿病药物和基础胰岛素出院。患者定期在门诊诊所进行跟进，并且做得很好。结论：根据我们的假设，糖尿病患者可能会因糖尿病患者而出现糖尿病。睫状缺陷也可能是导致糖尿病的可能原因。
脑内纤毛 GPCR 定位的生理条件依赖性变化
摘要 初级纤毛是细胞附属物，对多种类型的信号传导至关重要。它们存在于大多数细胞类型中，包括整个中枢神经系统的细胞。纤毛优先定位某些 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，并且对于介导这些受体的信号传导至关重要。这些神经元 GPCR 中有几种已被公认在摄食行为和能量稳态中发挥作用。细胞和模型系统，如秀丽隐杆线虫和衣藻，已将动态 GPCR 纤毛定位以及纤毛长度和形状变化都与信号传导的关键有关。目前尚不清楚哺乳动物纤毛 GPCR 在体内是否使用类似的机制，以及这些过程可能在什么条件下发生。在这里，我们评估了两种神经元纤毛 GPCR，黑色素浓缩激素受体 1 (MCHR1) 和神经肽 Y 受体 2 (NPY2R)，作为小鼠脑中的哺乳动物模型纤毛受体。我们检验了以下假设：在与这些 GPCR 功能相关的生理条件下，纤毛会发生动态定位。这两种受体都与摄食行为有关，而 MCHR1 还与睡眠和奖励有关。纤毛的分析采用计算机辅助方法，可实现无偏和高通量分析。我们测量了纤毛频率、长度和受体占有率。我们观察到，在不同条件下，对于一种受体而不是另一种受体，以及在特定大脑区域，纤毛长度、受体占有率和纤毛频率会发生变化。这些数据表明，GPCR 的动态纤毛定位取决于单个受体的特性以及它们表达的细胞。更好地了解纤毛 GPCR 的亚细胞定位动态可以揭示调节摄食等行为的未知分子机制。
三体第21号诱导周围的围骨拥挤，延迟原发性纤毛发生和小鼠小脑发育
摘要三体摘要21，唐氏综合症的遗传原因，破坏了原发性纤毛的形成和功能，部分通过升高的丁香蛋白，一种染色体上编码的中心体蛋白。然而，三体菌21和升高的包中心蛋白如何破坏与纤毛相关的分子和途径，以及体内表型相关性尚不清楚。利用纤毛生成时间过程实验结合光学显微镜和电子层析成像，我们揭示了21个多蛋白染色体将包质蛋白和微管升高，从corral肌肌菌菌和EHD1的中心体中升高，延迟了睫状膜的递送和母亲的中心含量，并延迟了ciliary膜和母体的cilliole sistencappapping。如果给出了足够的时间，则最终将21个三体细胞纤毛纤毛，但是这些纤毛细胞表现出持续的运输缺陷，可减少过渡区的蛋白质定位并降低与包中心蛋白水平直接抗相关的声音刺猬信号传导。与培养的三体性细胞一致，唐氏综合症的小鼠模型具有升高的丁香素的小鼠模型在小脑颗粒神经元祖细胞中的原发性纤毛较少，而P4处的较薄的外颗粒层。我们的工作表明，三体分析中的丁香蛋白升高会破坏纤毛发生的多个早期步骤，并在纤毛细胞中造成持续的贩运缺陷。这种周围的人群拥挤机制导致信号传导缺陷，与唐氏综合症个体中发现的神经系统型一致。
原代纤毛在髓母细胞瘤中的亚组特异性作用
髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤脑肿瘤，是导致肿瘤形成的失调发育机制的范式（Marino 2005）。它分为四个亚组（SHH，Wnt，G3和G4），每个子组进一步细分为亚型。已经确定了这些祖细胞的基本信号传导路径的放松调节，这些祖细胞的基本信号通路是综述的（有关审查，请参阅Marino和Gilbertson 2021）。在大脑中，原发性纤毛 - 基于微管的细胞结构，固定在基底体上，该结构用作纤毛微管组装的温度（Larsen等人2013） - 对其发展至关重要。它们从细胞的表面伸出，感知多个信号，并引入基本信号通路，包括关键的发育途径Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt。例如，纤毛在SHH驱动的前脑图案中起着关键作用，包括中间神经元的迁移；在小脑发育中，特别是小脑祖细胞的扩张；在海马神经发生中2019）。Wnt介导的树突状细化和海马中成年牙齿颗粒细胞中的突触形成也是由Cilia进行的（Kumamoto et al。2012）。原发性纤毛在包括髓母细胞瘤在内的各种脑肿瘤的发病机理中被认为（Han等人2009），脉络丛 - 美国肿瘤（Li等人2016）和胶质母细胞瘤（Goranci-Buz-Hala等人2021）;但是，其角色的机械基础刚刚开始揭露。