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原发性纤毛通过Wnt信号通路促进人类神经元的分化
此预印本版的版权持有人于2021年9月23日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.09.20.460996 doi：Biorxiv Preprint
人类寿命的脑纤毛转录组的动态变化
摘要：几乎所有的脑细胞都含有原发性纤毛，触角样微管感觉细胞器，它们在其表面上起着至关重要的作用。在神经发育阶段，纤毛对于大脑形成和成熟至关重要。在成人大脑中，纤毛作为接收和传递各种信号并调节细胞间通信的信号枢纽的重要作用。这些独特的作用表明纤毛的功能以及可能在整个人类寿命中发生变化。为了进一步了解纤毛角色的年龄依赖性变化，我们识别并分析了整个人类寿命中纤毛结构和功能成分表达的年龄依赖性模式。，我们从勃雷恩斯潘潘特（Brainspan Atlas）获得了16个大脑区域的纤毛转录组数据，并通过计算回归系数，使用线性回归模型分析了年龄依赖性的表达模式。我们发现，在至少一个大脑区域中，有67％的纤毛转录本与年龄（DEGA）差异表达。年龄依赖性的表达是区域特异性的，在腹外侧前额叶皮层和海马中分别表达的DEGA数量最高和最低。大多数大脑区域的大多数纤毛dega都会随着年龄的增长而表现出上调。编码纤毛基底体成分的转录本构成了大多数纤毛degas，相邻的脑皮质表现出很大的重叠成对的cilia degas。α /β-微管蛋白和SNAP-25表达在与年龄相关的神经发育和神经退行性疾病中的失调。最引人注目的是，特定的α /β -tubulin亚基（TUBA1A，TUBB2A和TUBB2B）和SNAP -25分别在几乎所有大脑区域的年龄范围内分别显示出最高的下调和上调率。我们的结果支持整个生命周期中纤毛结构和功能成分的高动力学在脑回路的正常生理学中的作用。此外，他们提出了纤毛信号传导在与年龄相关的精神病/神经系统疾病的病理生理机制中的关键作用。
核二元论，没有大量DNA消除在纤毛的Loxodes Magnus
1人工结构和量子控制的主要实验室（教育部），Shenyang国家材料科学实验室，物理与天文学学院，上海Jiao Tong University，Shanghai 200240，中国2 Shanghai 200240, China 4 Tsung-Dao Lee Institute, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China 5 Songshan Lake Materials Laboratory, Dongguan, Guangdong 523808, China 6 Max Planck Institute for the Structure and Dynamics of Matter, Center for Free Electron Laser Science, 22761 Hamburg, Germany 7 Beijing National Laboratory for Condensed Matter中国科学院物理和物理研究所，中国北京100190，中国8物理科学学院，中国科学院，北京100190，中国
RFX 转录因子调节动物现存最亲属的纤毛发生
对于现代动物而言，在正确的时间在正确的细胞中部署纤毛对于发育和生理至关重要。两种转录因子 RFX 和 FoxJ1 可协调动物的纤毛发生 7–9 ，但在许多其他有纤毛的真核生物的基因组中却不存在，这引发了一个问题：动物纤毛发生的调控是如何进化的 10,11 。通过将动物的基因组与其现存最亲近的亲属领鞭毛虫的基因组进行比较，我们发现它们最后的共同祖先的基因组编码了至少三个 RFX 旁系同源物和一个 FoxJ1 同源物。模型领鞭毛虫 Salpingoeca rosetta 中 RFX 同源物 cRFXa 的破坏导致细胞增殖延迟和纤毛发生异常，以新生纤毛的崩溃和吸收为标志。在 cRFXa 突变体中，纤毛发生基因和 foxJ1 显著下调。此外，S. rosetta 纤毛基因的启动子富含与体外 cRFXa 蛋白结合的 DNA 基序相匹配的 DNA 基序。这些发现表明，祖先 cRFXa 同源物协调了动物和领鞭毛虫祖先的纤毛发生，并且选择性
坏死磺胺导致 PCM1 氧化并损害纤毛生成和自噬
摘要 中心粒卫星是高阶组装体，由蛋白质 PCM1 支撑，以粒子形式围绕中心体运动，在基本细胞过程（尤其是纤毛生成和自噬）中发挥关键作用。尽管存在涉及磷酸化和泛素化的严格控制机制，但塑造这些结构的翻译后修饰的前景仍然难以捉摸。本文，我们报告了一种小分子坏死磺酰胺 (NSA)，该小分子以结合和灭活坏死性凋亡细胞死亡的关键效应物 MLKL 而闻名，它独立于 MLKL 与中心粒卫星、纤毛生成和自噬相交叉。NSA 是一种强效氧化还原循环剂，可触发 PCM1 与选定伙伴的氧化和聚集，同时对中心粒卫星的整体分布影响最小。此外，NSA 介导的 ROS 生成会破坏纤毛生成并导致自噬标记物的积累，而 PCM1 缺失可部分缓解这一现象。总之，这些结果将 PCM1 确定为氧化还原传感蛋白，并为中心粒卫星与自噬之间的相互作用提供了新的见解。
胆固醇确保纤毛多囊蛋白-2定位以预防多囊肾病
覆盖初级纤毛的质膜上积聚了多种受体和通道。为确保纤毛的传感功能，纤毛膜的胆固醇含量高于其他细胞膜区域。过氧化物酶体生物发生障碍 Zellweger 综合征以多囊肾为特征，与细胞中纤毛胆固醇水平降低有关。然而，纤毛胆固醇降低导致多囊肾病的病因机制仍不清楚。在这里，我们证明通过药物治疗或过氧化物酶体的基因耗竭降低纤毛胆固醇会损害纤毛离子通道多囊蛋白-2 的定位。我们还生成了培养的肾髓质细胞和携带在常染色体显性多囊肾病患者数据库中检测到的多囊蛋白-2 胆固醇结合位点错义变体的小鼠。这种错义蛋白显示正常通道活性，但定位到纤毛膜的频率降低。纯合小鼠表现出胚胎致死和内脏反位和多囊肾的纤毛病谱。我们的研究结果表明胆固醇控制多囊蛋白-2的纤毛定位以预防多囊肾病。
视网膜原发性纤毛及其在视网膜神经退行性疾病中的功能障碍：超越纤毛病
抽象的原发性纤毛是从细胞膜延伸的感觉细胞器，并且在各种细胞类型中发现。纤毛具有大量的重要组成部分，可以检测和传播几种信号通路，包括Wnt和SHH。反过来，纤毛生成和纤毛长度的调节受各种因素的影响，包括自噬，肌动蛋白细胞骨架的组织以及纤毛内部的信号传导。不规则性导致一系列称为纤毛病的临床表现。大多数纤毛病患者的视网膜变性率很高。最常见的理论是，视网膜变性主要是由视网膜感受器中的功能和发育问题引起的。迄今为止尚未探索其他纤毛视网膜细胞类型对视网膜变性的贡献。在这篇综述中，我们研究了各种视网膜细胞类型中原发性纤毛的发生及其在病理学中的特征。此外，我们探讨了针对纤毛病的潜在治疗方法。通过参与这项工作，我们提出了新的想法，这些思想阐明了创新的概念，以对视网膜纤毛病的未来研究和治疗。关键词视网膜纤毛病，视网膜炎色素炎，视网膜营养不良，光感受器，RGC细胞，遗传失明
文章 COVID-19 疫苗接种：原发性纤毛运动障碍患者的认知和行为
1 伯尔尼大学社会与预防医学研究所，3012 伯尔尼，瑞士；eva.pedersen@ispm.unibe.ch (ESLP)；maria.mallet@ispm.unibe.ch (MCM)；yin.lam@ispm.unibe.ch (YTL)；myrofora.goutaki@ispm.unibe.ch (MG) 2 伯尔尼大学健康科学研究生院，3012 伯尔尼，瑞士 3 意大利 Ciliare Primaria Sindrome di Kartagener Onlus 协会，70124 巴里，意大利；saradcp@virgilio.it 4 ADCP 协会，42218 Saint-Étienne，法国；icizeau@cegetel.net 5 PCD Support UK，伦敦 MK18 9DX，英国； fiona.copeland@stonac.co.uk 6 Asociación Española de Pacientes con Discinesia Ciliar Primaria, Santo Ángel 30151, 菲律宾； asociaciondcpes@gmail.com 7 PCD 基金会，明尼阿波利斯，明尼苏达州 55420，美国； michelemanion@gmail.com 8 原发性纤毛运动障碍中心，NIHR 生物医学研究中心，南安普敦大学医院 NHS 基金会信托，南安普敦 SO16 6YD，英国； Amanda-lea.harris@uhs.nhs.uk (ALH)； jlucas1@soton.ac.uk (JSL) 9 南安普顿大学医学院，临床和实验医学学院，南安普顿 SO17 1BJ，英国 10 费德里科二世大学转化医学科学系，80138 那不勒斯，意大利； santamar@unina.it 11 伯尔尼大学医院儿科系儿科呼吸医学和过敏学科，伯尔尼大学医院，伯尔尼大学，3010 瑞士 * 通讯地址：Claudia.kuehni@ispm.unibe.ch；电话：+41-31-684-35-07 † COVID-PCD 患者咨询小组（按字母顺序）：Sara Bellu，意大利 Kartagener Onlus 原发性纤毛诊断协会，意大利；Isabelle Cizeau，法国 ADCP 协会；Fiona Copeland，英国 PCD 支持；Katie Dexter，英国 PCD 支持；Lucy Dixon，英国 PCD 支持；Trini L ó pez Fern á ndez，西班牙原发性纤毛诊断协会Susanne Grieder，Selbsthilfegruppe Primäre Ciliäre Dyskinesie，瑞士； Catherine Kruljac，澳大利亚 PCD 原发性纤毛运动障碍，澳大利亚； Michele Manion，PCD 基金会，美国； Bernhard Rindlisbacher，Selbsthilfegruppe Primäre Ciliäre Dyskinesie，瑞士； Hansruedi Silberschmidt，Verein Kartagener Syndrom und Primäre Ciliäre Dyskinesie，德国。
三体第21号诱导周围的围骨拥挤，延迟原发性纤毛发生和小鼠小脑发育
摘要三体摘要21，唐氏综合症的遗传原因，破坏了原发性纤毛的形成和功能，部分通过升高的丁香蛋白，一种染色体上编码的中心体蛋白。然而，三体菌21和升高的包中心蛋白如何破坏与纤毛相关的分子和途径，以及体内表型相关性尚不清楚。利用纤毛生成时间过程实验结合光学显微镜和电子层析成像，我们揭示了21个多蛋白染色体将包质蛋白和微管升高，从corral肌肌菌菌和EHD1的中心体中升高，延迟了睫状膜的递送和母亲的中心含量，并延迟了ciliary膜和母体的cilliole sistencappapping。如果给出了足够的时间，则最终将21个三体细胞纤毛纤毛，但是这些纤毛细胞表现出持续的运输缺陷，可减少过渡区的蛋白质定位并降低与包中心蛋白水平直接抗相关的声音刺猬信号传导。与培养的三体性细胞一致，唐氏综合症的小鼠模型具有升高的丁香素的小鼠模型在小脑颗粒神经元祖细胞中的原发性纤毛较少，而P4处的较薄的外颗粒层。我们的工作表明，三体分析中的丁香蛋白升高会破坏纤毛发生的多个早期步骤，并在纤毛细胞中造成持续的贩运缺陷。这种周围的人群拥挤机制导致信号传导缺陷，与唐氏综合症个体中发现的神经系统型一致。
Koolen-de Vries 综合征致病基因 KANSL1 是运动所必需的纤毛发生
摘要 Koolen-de Vries 综合征 (KdVS) 的特征是过度社交、智力障碍和癫痫，是由 KANSL1 基因的致病变异引起的，该基因编码 NSL 复合物中的染色质调节剂，也直接在有丝分裂纺锤体微管稳定性中发挥作用。在这里，我们探索了 KANSL1 是否在纤毛中发挥作用，纤毛是一种富含微管的细胞器，对大脑发育、神经元兴奋性和感觉整合至关重要。利用 Xenopus 模型，我们发现 Kansl1 在发育中的纤毛组织中高度表达并定位在运动纤毛内。此外，Kansl1 耗竭会导致纤毛发生缺陷，而人类 KANSL1 可以部分挽救这种缺陷。根据这些发现，我们探讨了 99 名 KdVS 患者（年龄从 1 个月到 37 岁）中纤毛相关临床特征的患病率，包括结构性心脏缺陷、性腺功能低下和结构性呼吸缺陷。为了直接测试 KdVS 是否会导致人类纤毛功能障碍，我们在 11 名受影响的个体中测量了已证实的纤毛功能生物标志物鼻腔一氧化氮，并观察到与未受影响的家庭成员相比显着下降。总之，这项研究确定了 KANSL1 突变对 KdVS 的纤毛贡献。这项研究为越来越多的文献增添了新的内容，强调了纤毛与神经发育障碍的相关性，特别是与影响社交能力的障碍。展望未来，KANSL1 提供了一个独特的机会来研究社交过度的单基因机制，这可能有助于阐明社会行为的分子基础。简介 Koolen-de Vries 综合征 (KdVS) 是一种神经发育障碍，其特征是社交过度、面部特征畸形、癫痫、智力障碍、呼吸缺陷、肾脏缺陷、先天性心脏缺陷、脑积水和肌张力低下 (Koolen、Morgan 和 de Vries 2023)。KdVS 是由基因 KANSL1（KAT8 调节性 NSL 复合体亚基 1）内的致病变异或其相关基因组位点 17q21.31 的微缺失引起的（Moreno-Igoa 等人2015；Koolen、Morgan 和 de Vries 2023）。虽然 KANSL1 最广为人知的作用是作为 KAT8（赖氨酸乙酰转移酶 8）的染色质调节剂，