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自适应免疫和自身免疫|摘要
001 Adaptive Immunity and Autoimmunity Human scalp hair follicles are protected from alopecia areata in vivo by regulatory γδ T cells A Keren, 1 N Goldstein, 1 M Bertolini, 2 R Kassem, 3 R Paus 4,5 and A Gilhar 1 1 Technion – Israel Institute of Technology, Haifa, Israel, 2 Monasterium Laboratory, a Qima Life Sciences Company，Münster，德国，3个皮肤科系，Sheba医学中心，特拉维夫大学，特拉维夫，以色列4，迈阿密大学皮肤病学系4，佛罗里达州米亚，佛罗里达大学和5次沙皇 - 皮肤和头发创新，德国汉堡，德国，德国Foxp3+调节性T细胞（Tregs）cr anterant的角色扮演不受控制的角色。与AREATA（AA）受影响的头皮相比，健康头皮的毛囊（HFS）中存在毛囊（HFS）的数量明显更高，但它们在AA发病机理中的作用尚不清楚。为了研究其在体内AA发育中的作用，我们使用了AA人源化的小鼠模型，其中健康的人体皮肤被异种移植到SCID/米色小鼠上，并注射CD8+/ NKG2D+TCELLS来诱导AA样病变。γδTreg是由用IL-2/IL-15/唑来膦酸盐/TGF-beta培养的PBMC在体外产生的。预防性注射γδTregs侵害了免于AA病变形成的异种移植物，而注射到现有病变中则促进了头发再生，减少了叶面浸润并恢复了HF免疫特权（IP）。与“压力”（与CD8+/NKG2D+TCELLS共同培养）的γδTreg孵育人类头皮Hfs ex Vivo导致预防过早脱发，头发矩阵矩阵增殖增殖增加，并减少了IP的collapeians（Mica MORPAUSSIAN）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）） ）。为进一步阐明了AA中γδTreg的治疗潜力的机制，我们注入了IL-10或TGFβ1中和抗体或IgG对照中中和γδTregs与aA病变中的AA疾病，并发现了AA的AA效果，并发现了AA+ cD的AA+γδ+γδ+γδTregs+ Quds+γδ+γ+细胞数和HLA-A，-b，-c和-dr的表达增加，并伴随着αMSH和TGF-β的降低。这项研究强调γδTreg是针对AA病变形成的关键保护性免疫细胞，该细胞主要由IL-10和TGF-β1介导，强调了γδTregs作为基于基于细胞的新型细胞治疗的潜力。
脑星在产后早期大脑发育的关键时期处于领先地位：星形胶质细胞在健康和精神障碍中的相关性
在大脑中，星形胶质细胞通过多种释放因子和膜结合的蛋白来调节突触和血管隔室的形状和功能。因此，不平衡的星形胶质细胞活性会对大脑发育产生巨大的负面影响，从而导致严重的病理发作。临床和临床前研究表明，在神经发育（ND）和神经精神病（NP）疾病中，不同受影响的脑区域中不同受影响大脑区域的星形胶质细胞数，形态，分子构成和星形胶质细胞依赖性过程发生了变化。星形胶质细胞在产后早期大脑发育的关键时期增殖，分化和成熟，这是神经胶质依赖性调节升高的时间窗口，对突触形成/消除之间的适当平衡的适当平衡，这在重新填充突触连通性中是关键的。因此，在关键时期内改变这些过程的任何内在和/或外在因素都可能导致突触障碍和精神障碍的发作异常。突触和血管隔室之间星形胶质细胞的特殊桥接位置进一步使他们可以“计算”大脑状态，因此可以在血液中分泌因素，这可以用作具有独特健康或疾病状况的诊断生物标志物。在这里，我们收集了有关星形胶质发生和星形胶质细胞介导的调节神经元网络重塑的最新进展，重点是消除突触。然后，我们提出了替代假设，以使畸变参与ND和NP疾病的发作。鉴于雄性和女性之间某些脑疾病的众所周知的差异率，我们还讨论了对这些神经发育事件的推定性别依赖性影响。 从转化的角度来看，了解年龄和性别依赖性星形胶质细胞特异性分子和功能变化可能有助于鉴定健康和疾病中不同细胞（DYS）功能的生物标志物，有利于开发诊断工具或为男性/女性患者选择定制治疗方案。鉴于雄性和女性之间某些脑疾病的众所周知的差异率，我们还讨论了对这些神经发育事件的推定性别依赖性影响。从转化的角度来看，了解年龄和性别依赖性星形胶质细胞特异性分子和功能变化可能有助于鉴定健康和疾病中不同细胞（DYS）功能的生物标志物，有利于开发诊断工具或为男性/女性患者选择定制治疗方案。
rosnilimab是一种新型的PD-1激动剂单克隆抗体，降低T细胞增殖，炎症细胞因子分泌以及表达CD4和CD8 T细胞的PD-1+：1期健康志愿者临床试验
背景：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化的T细胞上表示，是免疫调节中的关键共抑制节点。通过靶向调节机制来调节驱动疾病的免疫细胞，有机会恢复免疫平衡。rosnilimab是一种PD-1激动剂抗体，旨在减少T细胞增殖和炎症细胞因子分泌，耗尽PD-1高T卵泡辅助器，T外围助手和T效应细胞。正在研究溃疡性结肠炎（UC），其中PD-1+ T细胞在发炎的固有层（> 40％）和周围流行。这项健康的志愿者1期研究的主要目标是评估罗斯尼二胺的单次升剂剂量（SAD）和多种升剂剂量（MAD）的安全性和耐受性。总结了药代动力学（PK）和药效学（PD）评估的结果。方法：这项单一中心研究包括SAD中的14个同类和MAD中的3个队列。每个队列有8位参与者（6个活跃，2个安慰剂[PBO]）。在每个阶段依次纳入人群。； SC路线是在疯狂的。结果：共有144名参与者； 90分别为活跃的SAD队列，18岁的Mad Cohorts和30和6分别为SAD和MAD PBO队列。rosnilimab的耐受性良好，没有限制剂量的毒性或死亡。在SAD中报道了两个严重的不良事件（被认为与治疗无关），而在Mad中为0。在表达T细胞的PD-1高点上，这种还原是最大化的：〜90％还原与基线。（NCT06127043）PD-1表达细胞，并在SAD中与完全受体占用（RO）相关。PD活性迅速，PD-1+ T细胞持续降低，而EX-VIVO刺激导致T细胞功能降低。对总T细胞或调节t（TREG）细胞数没有显着影响，从而导致T细胞组成恢复到较少活化的状态和Treg：TEFF比率的正转移。响应于抗原挑战的抗原特异性功能T细胞测定，测量了离体干扰素γ释放，抑制了高达〜90％的基线，而单剂量后的反应持续了30天以上。rosnilimab具有与全RO（2周半衰期）和IV和SC剂量的剂量成比例暴露相符的有利的PK曲线。结论：罗斯尼单抗表现出良好的安全性，PK和PD活动。PD-1在UC病理生理学中的作用以及这些结果和翻译数据，证明了机制和支持进展为Rosnilimab在UC中的2期研究。
将大脑发育侵入感官编码的测试模型
抽象动物可以区分无数的感觉刺激，但也可以从学习的经验中概括。您可能可以区分同事的最喜欢的茶，同时仍然认识到与咖啡相比，所有茶都显得苍白。在检测，歧视和概括之间的权衡是感觉处理的每一层固有的。在开发过程中，特定的定量参数被连接到感知电路，并设置了可塑性机制播放的竞争环境。系统神经科学的主要目标是了解电路的材料特性如何定义逻辑操作（计算）以及这些计算对生存的好处。生物学的基本方法以及进化的机制 - 是在系统内更改单元或变量的方法，并询问这如何影响有机功能。在这里，我们利用我们对发育接线机制的了解来修改果蝇中的硬性电路参数，并评估功能和行为后果。通过改变膨胀层神经元（Kenyon细胞）的数量及其树突复杂性，我们发现输入数量（但不是单元格数）可以选择气味的选择性。当Kenyon细胞扩张减少和增强Kenyon细胞数时，保持简单的气味歧视性能。引入了不同的双遗嘱人，通过支持先天与学习解释的平行电路来处理化学感觉信息（Ghosh等，2011; Marin等，2002; Miyyamichi等，2011; Sosulski等，2011; Sosulski等，2011; Tanaka等，Tanaka等，2004; Wong et al。天生处理的电路依赖于不同细胞类型的发展规格，这些细胞类型以刻板的观念连接在一起，以将感觉输入与进化选择的行为反应联系起来（Chin等，2018; Clowney等，2015;Fişek和Wilson，2014;fişek和Wilson，2014; jefferis et al; 2014; Troemel等人，1997年；相比之下，专门用于学习解释的地区似乎更像是在计算机计算机中，相同的电路图案重复了数千或数百万次（Albus，1971; Ito，1972; Marr，1969; Marr，1969; Minsky; Minsky，1952年，n.d.）。这样的重复组织允许电路以学习解释的电路，以便像开关板一样运行，并有可能将任何可能的感觉表示（呼叫者）连接到任何可能的行为输出（接收器）。学习区域的开发涉及与能够接收广泛感觉输入并与驱动多个潜在行为输出的神经元联系的大量神经元的规范（Luo，2021）。有生物体识别刺激和了解其含义的潜力的定量接线参数取决于构成学习电路的神经元的发育认同。神经元从输入到输出的转换取决于其电路中的接线结构及其电生理特性。动物甚至可以感觉到什么？它可以互相区分哪种刺激？它可以从不同上下文中提取一般功能吗？感觉之间的比率动物如何感知任意刺激 - 那些未刻在基因组中的含义的刺激 - 它可以学到的东西取决于其关联学习回路的建筑和生理细节。“膨胀层”是在关联学习回路中观察到的一个常见基序，其中神经元接收有关一组感觉通道的信息将组合连接到更大的突触后细胞集（Albus，1971; Ito，1972; Marr，1969）。这些层都在具有集中大脑的每个主要动物中都发现，其中包括脊柱，小脑和海马；节肢动物蘑菇体；以及头足动物并行叶系统。从1970年代小脑的Marr-Albus理论开始，已经假设扩展编码以执行模式分离。