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X连锁严重联合免疫缺陷症的基因治疗
SCID-X1 背景和标准治疗结果 严重联合免疫缺陷病 (SCID) 是一组遗传异质性疾病，其特征是 T 淋巴细胞功能严重缺失，导致细胞和体液免疫力缺乏。X 连锁形式 (SCID-X1) 占病例的 30-40%，是由 IL2RG 基因编码的常见细胞因子受体 γ 链 (γ c) 缺陷引起的。γ c 最初被确定为高亲和力白细胞介素 2 受体的组成部分，是 IL-4、-7、-9、-15 和 -21 细胞因子受体复合物 (1) 的重要组成部分 (图 1A)。SCID-X1 中的分子缺陷导致 T 细胞和自然杀伤细胞发育完全缺失，以及终末 B 细胞成熟和功能缺陷。如果不接受治疗，由于复发性和机会性感染，预后均为致命的。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 可治愈该疾病，但对某些患者而言，结果仍不理想。(2) 原发性免疫缺陷治疗联盟 (PIDTC) 发表了两项关于异基因造血干细胞移植结果的回顾性研究，一项研究针对 240 名典型 SCID 患者，另一项更大规模的近期研究针对 662 名典型、渗漏性或 Omenn SCID 患者。(2) 两项研究均证实并完善了对生存至关重要的因素，例如存在活动性感染、使用匹配兄弟姐妹以外的捐赠者以及移植年龄。后一项研究首次报告了特定于某些遗传类型的 SCID 的结果，表明 SCID-X1 患者的生存率更高。SCID-X1 缺乏功能性 T 细胞和 NK 细胞，这是许多患者无需调节即可产生 T 细胞移植物的原因。供体衍生的 HSC 和祖细胞 (HSPC) 播种胸腺，并可能维持 T 细胞生成多年。然而，如果不使用骨髓抑制性调节剂，T 细胞和 NK 细胞以外的细胞大部分仍来自宿主。因此，未在移植前接受调节的 SCID-X1 患者不太可能不依赖免疫球蛋白替代或对疫苗接种产生反应 (2)。最近的研究清楚地表明，调节可促进更彻底的免疫重建，特别是使用烷化剂白消安，该剂可通过药代动力学进行调整，以实现受控的药物暴露并限制毒性。由于缺乏适合所有患者的匹配供体，以及急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的并发症，标准异基因造血干细胞移植的成功率仍然有限。即使在这个年轻的年龄组中，急性和慢性 GVHD 的发病率也分别约为 20-25% 和高达 16% (2)。此外，使用不匹配的供体，特别是单倍体相合相关供体，与需要第二次异基因造血干细胞移植的风险更大相关 (2)。用表达正常 SCID-X1 致病基因的整合逆转录病毒载体转导自体 HSPC 细胞，将无需寻找匹配的供体，并消除 GVHD 和移植物排斥的风险。使用自灭活载体可提高 SCID-X1 基因治疗的安全性。表 1 显示了过去和当前 SCID-X1 基因治疗试验的摘要。巴黎和伦敦针对高风险患者进行了开创性的临床试验，希望实现强大的免疫重建，而没有异基因 HSCT 固有的 GVHD 风险。从骨髓中纯化 CD34+ 细胞，并用表达 IL2RG 转基因 (MFG-γ c) 的载体转导。总体而言，20 名男孩接受了基因治疗，其中 18 名患者 T 细胞重建迅速。在 17 名幸存者中，所有人通常都没有 SCID 相关感染。(3, 4)
激酶调节的生物发光指标使大脑中的药物活性无创成像
＆这些作者同样贡献了相应的作者mzlin@stanford.edu异常激酶活性有助于大脑癌，神经变性和神经精神疾病的发病机理，但识别出在大脑中功能的激酶抑制剂，这是具有挑战性的。血液中的药物水平不能预测大脑的功效，因为血脑屏障可以阻止大多数化合物的进入。相反，评估大脑中的激酶抑制需要组织解剖和生化分析，这是耗时和资源密集的过程。在这里，我们报告了基于最近优化的荧光素酶卢西蛋白系统的激酶调节的生物发光指标（Kimbis），用于对大脑中药物活性的非侵入性纵向成像。我们开发了一个ERK Kimbi来报告RAS-RAF-MEK-ERK途径的抑制剂，为此，以前没有生物发光指标。erk kimbi区分脑渗透剂和非渗透剂MEK抑制剂，揭示了异种移植模型中的血肿瘤屏障泄漏，并报告了MEK抑制剂在天然脑组织和颅内内部异种移植物中的抑制剂抑制剂。最后，我们使用ERK Kimbi来筛选ERK抑制剂以提高脑功效，将Temuterkib鉴定为有前途的脑活动ERK抑制剂，这一结果不能仅靠化学特性。因此，金比斯能够对适合治疗脑疾病的激酶抑制剂的快速鉴定和药效学表征。然而，以前为治疗大脑以外的疾病而开发的大多数激酶途径抑制剂不会有效地越过血脑屏障（BBB）1,3,6。确定药物浓度的另一种方法异常激酶活性驱动中枢神经系统多种疾病的发病机理，包括大脑1-4中的原发性脑肿瘤和转移性癌症，神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病5,6，以及诸如双色性疾病和schizophrenia的精神疾病。因此，人们对开发新药有效抑制大脑中特定的激酶途径有很大的兴趣1,3,6。RAS-RAF-MEK-ERK途径的脑部佩里抑制剂将具有特别广泛的潜在应用。 在大量的实体瘤中，这种途径（以下简称RAS-ERK途径）过度活化，其中许多途径向大脑转移3,4。 例如，在上游受体酪氨酸激酶EGFR和HER2中通常观察到突变在肺和乳腺癌的脑转移中，以及黑色素瘤4中的B-RAF。 没有对RAS-ERK途径成分的抑制剂已被专门批准用于脑肿瘤，尽管许多人正在临床研究1-4,8。 抑制剂批准用于颅外癌症，可以针对原发性肿瘤的脑转移患者施用，但结果通常是混合的，直到最近才进行针对脑转移的临床试验4。 因此，对体内RAS-ERK途径抑制剂的颅内活性的快速评估对于识别哪种认可或实验化合物可能最成功。 在典型的药物发现工作中，在开始昂贵的体内功效研究之前，先筛选具有适当体外效力和选择性的候选分子，以获得合适的药代动力学。RAS-RAF-MEK-ERK途径的脑部佩里抑制剂将具有特别广泛的潜在应用。在大量的实体瘤中，这种途径（以下简称RAS-ERK途径）过度活化，其中许多途径向大脑转移3,4。例如，在上游受体酪氨酸激酶EGFR和HER2中通常观察到突变在肺和乳腺癌的脑转移中，以及黑色素瘤4中的B-RAF。没有对RAS-ERK途径成分的抑制剂已被专门批准用于脑肿瘤，尽管许多人正在临床研究1-4,8。抑制剂批准用于颅外癌症，可以针对原发性肿瘤的脑转移患者施用，但结果通常是混合的，直到最近才进行针对脑转移的临床试验4。因此，对体内RAS-ERK途径抑制剂的颅内活性的快速评估对于识别哪种认可或实验化合物可能最成功。在典型的药物发现工作中，在开始昂贵的体内功效研究之前，先筛选具有适当体外效力和选择性的候选分子，以获得合适的药代动力学。对于大脑以外的适应症，通常通过在给药后的不同时间测量血液中的药物浓度来评估药代动力学。然而，血液中的药物浓度与BBB 9引起的大脑浓度不同。因此，对于大脑靶标，药代动力学需要在药物给药后的不同时间获得脑组织，这是一种终末低通量手术。
补体 C5 抑制剂
• Piasky (crovalimab-akkz) • 依库珠单抗药物 (Soliris、Bkemv、Epysqli) • Ultomiris (ravulizumab-cwvz) 依库珠单抗、ravulizumab 和 crovalimab 是单克隆抗体，可与补体蛋白 C5 结合并抑制其酶促裂解，从而防止形成终末补体复合物。Soliris 和 Ultomiris 获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 和全身性重症肌无力 (gMG)。Piasky (crovalimab-akkz) 仅获批用于治疗 PNH。Epysqli 是参考产品 Soliris 的生物仿制药。Bkemv 被指定为参考产品 Soliris 的可互换生物仿制药。这两种药物均已获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)。阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)：PNH 是一种罕见的获得性造血干细胞疾病，与多种非特异性临床特征有关，包括但不限于溶血性贫血、疲劳、平滑肌张力障碍和非典型静脉血栓形成。治疗方案有限，但可能包括使用治疗性抗凝、异基因造血细胞移植和/或补体抑制剂，具体取决于症状严重程度、溶血程度和血栓形成史。抗补体疗法用于减少血管内溶血、减少或消除输血需求并降低血栓形成风险。如果患者停止接受依库珠单抗、拉维珠单抗或克罗伐单抗治疗，且未改用其他 PNH 治疗，则应在停止治疗后分别密切监测患者至少 8 周、16 周或 20 周，以检测溶血情况。非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)：aHUS 是一种罕见的血液疾病，其特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。治疗方案有限，包括血浆疗法（血浆置换或新鲜冷冻血浆输注）、肾移植或补体抑制剂。依库珠单抗和拉维珠单抗对 aHUS 的疗效基于它们抑制补体介导的血栓性微血管病 (TMA) 并从而改善肾功能的能力。如果停药，停药后必须密切监测（例如：从停药的那一周开始定期进行实验室监测，包括全血细胞计数、外周涂片、乳酸脱氢酶、肾功能和尿蛋白，然后每周监测 4 周，每 2 周监测 1 个月，然后每月监测 3 个月，由治疗医生决定）。全身性重症肌无力 (gMG)：gMG 是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其特征是波动性运动无力，导致呼吸困难、吞咽困难、复视、构音障碍和眼睑下垂。全身性重症肌无力通常由针对神经肌肉接头的 IgG 自身抗体介导。治疗策略包括对症治疗（使用抗胆碱酯酶药物，如吡啶斯的明）、使用类固醇或其他免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、环孢菌素或甲氨蝶呤）的慢性免疫治疗、快速免疫治疗（使用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白）和/或手术治疗。依库珠单抗和雷维珠单抗是阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱受体抗体引发的补体激活的免疫疗法。较新的疗法，包括 Vyvgart、Vyvgart Hytrulo 和 Rytiggo，通过与新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合来减少自身抗体。美国重症肌无力基金会 (MGFA) 国际共识指南在 FcRn 抑制剂和 Ultomiris 获批之前发布，建议对在充分试用吡啶斯的明后仍未达到治疗目标的患者使用免疫抑制药物和/或皮质类固醇。指南指出，在其他免疫疗法试验失败后，可考虑使用 Soliris 治疗严重、难治性 MG。视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD)：NMOSD 是一种严重的中枢神经系统自身免疫性疾病，由免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤引起，主要针对视神经和脊髓。这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，这些抗体是 NMOSD 的诊断标准之一。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致进行性视力障碍和瘫痪。治疗可能包括非说明书规定的免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、
医院的家政政策和程序
医院中的高风险区域和高触摸表面可能会对患者和员工的安全构成重大风险，但是可下载的医院家政清单可以帮助识别这些领域。标准清单概述了所有清洁任务，并根据既定协议实现了管家职责的有效履行。这导致为患者和员工创造一个消毒的环境，从而减少了传染病的传播。Hosident Housekeeping旨在通过实施高标准的清洁度来维持所有地区的无菌环境。关键实践包括对高风险区域的终末清洁和常规清洁高触摸表面。这些努力阻止了医院获得的感染，并确保医院人员和患者的安全。家政清单在医院中可能特别有用，因为它们可以有效地进行例行清洁，监测终端清洁以及促进一致的清洁质量。有效的家政服务首先根据不同的清洁需求对不同区域进行分类。医院管理人员和管家官员应根据特定地区带来的风险来确定清洁的频率，水平和方法。高风险区域（例如手术室和隔离病房）需要每两个小时一次中间消毒，而其他患者护理区和设施则需要用醛和基于洗涤剂的清洁和醛化合物消毒。必须定期监控和评估这些区域，以确保高标准的清洁度。家政清单指南：1。2。高触摸表面也构成风险，应优先考虑定期清洁。医院管家应根据活动类型和接触频率（例如床扶手和门把手）确定这些表面。开发医院客房清单需要分步方法，从提供基本细节并概述必要的任务和协议开始。任务规格： *定义任务，负责人和完成日期。*包括设施地址，部门，医院名称，管家的名称和单位房间号。进入和退出程序： *检查隔离状态；进行手卫生；穿PPE；放置“湿地板”标志；检查夏普容器；进入时空/清洁垃圾箱。*卸下手套；练习手卫生；补货用品；拖把湿地板；并在出口时卸下“湿地板”签名。3。清洁任务： *病房：擦拭手臂轨道，病人的床脚，丢弃的抹布，带有新抹布的干净床，对高接触表面进行消毒（例如，门把手，灯开关）。4。洗手间清理程序： *清洁镜子；擦拭高触摸区域（例如，门旋钮，水槽）；空并擦拭肥皂分配器；斑点墙；改变破布；清洁厕所框架和座椅盖；并从外面对厕所进行消毒。5。观察和建议： *在回合中记录观察和建议的行动。*附加照片或视频作为证据。*签名和日期完成。实际上，据估计，每31例患者中每天都有这样的感染。示例：格式：数字应用频率：每日（住院单元），每周/每月（门诊病房）至关重要的家政任务：干净的高接触表面；补充物资；处理医院浪费的维持清洁医院环境的重要性不能被夸大，特别是考虑到这些情况下与医疗保健相关的感染发生的令人震惊的速度。这个鲜明的现实强调了遵守最高标准的严格家政实践的需求。为了有效地应对这一挑战，医院可以从清洁过程中实施5S方法的原理中受益。这些步骤包括Seiri（Sort），Seiton（设置为序列），Seiso（Shine），Seiketsu（标准化）和Shitsuke（Shitsuke（Sustain）。通过使用AI自定义清单模板，设施可以确保这些实践不仅可以维护，而且可以成为其日常操作中不可或缺的一部分。此外，了解医院内不同地区的特定需求至关重要。在病房中，管家必须使用医院级的消毒剂清洁床的每个部分，包括床垫，床头板和侧栏。这种细节在浴室中同样重要，在浴室里，在上厕所之前，要清洁固定装置和支撑杆。在医疗办公室中，由于共享空间，细菌污染的风险更高。因此，必须将重点放在消毒检查表，家具，灯开关，门把手，肥皂分配器和其他高触摸表面上。这是一个连续的过程，需要关注细节和遵守严格标准。通过遵循这些针对医疗保健的环境清洁指南，医院可以大大降低与感染相关的风险。最终，保持清洁的医院环境不仅需要正确的设备和清洁产品，还需要管家人员的适当知识和培训。消毒地板在疗养院至关重要，在疗养院中，居民削弱了免疫系统，使其更容易受到疾病的影响。正确清洁可减少交叉污染并使用温和的物质，避免刺激性化学物质会触发反应。一种系统的方法考虑了五个关键因素：产品选择，技术实施，表面类型，污染水平和员工培训。适当的清洁程序对于在任何医疗机构中保持健康环境至关重要。这涉及遵循确定的协议，优先考虑清洁度和安全性。首先，应使用正确的产品和设备对所有区域进行彻底清洁和消毒。管家必须在没有捷径的情况下遵守完整的清洁清单，以确保对每个表面进行适当消毒。选择清洁解决方案时，要考虑清洁表面的类型以及产品有效消毒，消毒和清洁的能力至关重要。这可以确保尽管清洁工作，但仍保持清洁而不是弄脏区域。家政人员还必须佩戴个人防护设备（PPE），包括手套，消毒湿巾和保护性眼镜，以防止交叉污染并保护自己免受病原体的侵害，采取必要的预防措施。高点触摸表面应始终在清洁过程中优先考虑。即使个人不了解它，接触表面也会无意间传播微生物，因此适当地解决这些领域以减少疾病的传播至关重要。此外，管家应从最清洁到最肮脏的区域工作，以防止重新建造以前清洁的空间。这涉及从对最干净的部分进行清理，然后再解决最脏的区域，从而在整个设施中保持高标准的清洁度。对于大急流城，密歇根州及其他地区的医疗机构，保持卓越的质量控制对于确保患者的安全和舒适至关重要。公司清洁与设施服务在医疗机构卫生设施卫生方面提供专业知识，提供满足或超出期望的一流清洁标准。立即与他们联系以获取免费报价，并发现他们对保持医疗机构保持清洁和消毒的卓越承诺。