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World File Search System结构域
通过 TMV-TMVI 结构域靶向受体纳米聚集，对 CXCR4:CXCL12 轴进行变构调节
1 趋化因子信号传导组，免疫学和肿瘤学系，国家生物技术中心/CSIC，坎托布兰科校区，28049，马德里，西班牙。 2 林雪平大学卫生、医学和护理科学系诊断和专科医学科，58185，林雪平，瑞典。 3 玛格丽塔萨拉斯生物研究中心（CIB-CSIC），28040，马德里，西班牙。 4 生物计算部门，国家生物技术中心（CNB-CSIC），Cantoblanco 校区，28049 马德里，西班牙。 5 西班牙马德里公主大学医院（IIS-Princesa）健康研究所免疫学系，28006。 6 加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学施罗德过敏和免疫学研究所麦克马斯特免疫学研究中心 (MIRC) 医学系，邮编 L8S 4L8。 7 弗朗西斯科维多利亚大学（UFV）实验科学学院，28223，马德里，西班牙。 8 B 淋巴细胞动力学，免疫学和肿瘤学系，国家生物技术中心 (CNB)/CSIC，坎托布兰科校区，28049，马德里，西班牙。 9 神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED），卡洛斯三世健康研究所，28029 马德里，西班牙 10 X 射线晶体学部门，大分子结构系，国立生物技术中心/CSIC，坎托布兰科校区，28049，马德里，西班牙。 * 通讯作者：Mario Mellado，西班牙马德里 28049 Cantoblanco, Darwin 3，CNB/CSIC 免疫学和肿瘤学系。电话:(+34)91/585-4852;传真：(+34)91/372-0493；邮箱: mmellado@cnb.csic.es
的时间动力学和人体凹槽信号的化学计量学从缺口突触复合物形成到Notch细胞内结构域的核进入
Lena Tveriakhina，1，8 Gustavo Scanavachi，2，3，3 Emily D. Egan，1 Ricardo Bango da Cunha Correia，2，3 Alexandre P. Martin，1 Julia M. Rogers，1 Jodemy S. Jeremy S. Yodh，5 Jon C.美国马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州波士顿的Blavatnik研究所生物化学和分子药理学系美国2115年2月2日 Physics, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA 6 Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA 7 Department of Cancer Biology, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA 8 These authors contributed equally 9 Lead contact *Correspondence: kirchhausen@crystal.harvard.edu (T.K.），stephen_blacklow@hms.harvard.edu（s.c.b.）https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.021
确定部分甲基化结构域在
（1）牧师W. A。; Kwon，S。Y.胎盘表观基因组的独特方面及其出现的理论。细胞摩尔生命科学2022，79（11），569。doi：10.1007/s00018-022-04568-9（2）Janssen，S.M。; Lorincz，M。C.发育和疾病中染色质标记之间的相互作用。nat Rev Genet 2022，23（3），137-153。doi：10.1038/s41576-021-00416-X（3）Maltepe，E。; Fisher，S。J。胎盘：被遗忘的器官。Annu Rev Cell Dev Biol 2015，31，523-552。doi：10.1146/annurev- Cellbio-100814-125620（4）Greenberg，M。V. C。; Bourc'his，D。DNA甲基化在哺乳动物发育和疾病中的不同作用。nat Rev Mol Cell Biol 2019，20（10），590-607。doi：10.1038/s41580-019-0159-6（5）Albert，J.R。; Urli，t。; Monteagudo-Sánchez，A。;布雷顿，A。L。； Sultanova，A。； David，A。；舒尔茨（M。）； Greenberg，M。V. C. DNA甲基化在从幼稚的多能中退出期间塑造了多肉状景观。Biorxiv 2023，2023.2009.2014.557729。doi：10.1101/2023.09.14.557729
b'Abstract：模块化聚酮化合物合酶（PKS）是巨型组装线，产生了令人印象深刻的生物活性化合物。然而，我们对这些巨型thase的结构动力学的理解，特别是酰基载体蛋白（ACP）结合的构建块传递到酮类合酶（KS）结构域的催化位点的构建块仍然受到严格限制。使用多收益的结构方法，我们报告了在根瘤菌毒素PK的链分支模块中C C键形成后域间相互作用的详细信息。基于机理的工程模块的交联，使用合成底物室内室，该底物用作迈克尔受体。交联蛋白使我们能够通过低温电子显微镜（Cryo-EM）在C键形成时鉴定出二聚体蛋白复合物的不对称态。 Alphafold2预测也指示了两个ACP结合位点的可能性，其中一个是一个电位\ XE2 \ x80 \ x9cparking位置\ x9cparking位置\ xe2 \ x80 \ x9d用于底物加载，也用AlphaFold2预测表示。 NMR光谱表明，在溶液中形成了瞬态复合物，独立于接头结构域以及独立域的光化学交联/质谱法使我们能够查明域间相互作用位点。在C C键形成后捕获的分支PK模块的结构洞察力可以更好地理解域动力学，并为模块化装配线的合理设计提供了有价值的信息。
b'Abstract：模块化聚酮化合物合酶（PKS）是巨型组装线，产生了令人印象深刻的生物活性化合物。然而，我们对这些巨质的结构动力学的理解，特别是酰基载体蛋白（ACP）结合的构建块的递送到酮类合酶（KS）结构域的催化位点的构建块仍然受到严重限制。使用多管结构方法，我们报告了在根瘤菌毒素PK的链分支模块中C C键形成后域间相互作用的详细信息。基于机制的工程模块的交联，使用作为迈克尔受体的合成底物底座。交联蛋白使我们能够通过低温电子显微镜（Cryo-EM）在C键形成时鉴定出二聚体蛋白复合物的不对称态。AlphaFold2预测也指示了两个ACP结合位点的可能性，其中一个用于底物加载。NMR光谱表明，在溶液中形成了瞬态复合物，独立于接头结构域，并且具有独立域的光化学交联/质谱法使我们能够查明域间相互作用位点。在C C键形成后捕获的分支PK模块中的结构见解可以更好地理解域动力学，并为模块化装配线的合理设计提供了宝贵的信息。
MID1 中 RING 结构域的缺失会导致人类大脑发育过程中的模式缺陷
X 连锁的 Opitz BBB/G 综合征 (OS) 是一种单基因疾病，其症状在胚胎发育早期就已出现。OS 是由 X 连锁基因 MID1 的致病变异引起的。疾病相关变异分布于整个基因位点，除包含 E3 泛素连接酶活性的 N 端 RING 结构域外。通过使用基因组编辑的人类诱导多能干细胞系，我们在此表明，缺乏含有 MID1 RING 结构域的异构体会导致人脑类器官出现严重的模式化缺陷。我们观察到明显的神经源性缺陷，神经组织减少，同时脉络丛样结构增多。转录组分析揭示了模式化通路在很早的时候就失调了，甚至在神经诱导之前就失调了。值得注意的是，观察到的表型与 MID1 完全敲除类器官中观察到的表型形成鲜明对比，表明存在导致模式缺陷的不同机制。这些表型的严重性和早期发作可能解释了为什么没有携带编码 N 端 RING 域的 MID1 基因外显子 1 中的致病变异的患者。
WD重复结构域5癌症治疗的抑制剂
摘要：WDR5是一种保守的核蛋白，可以在功能的表观遗传调节络合物和月光组装中脚手架，从募集MYC癌蛋白到染色质到促进有丝分裂的完整性。它也是抗癌疗法的高价值靶标，具有小分子WDR5抑制剂和降解器接受广泛的临床前评估。WDR5抑制剂最初被认为是表观遗传调节剂，提议通过逆转组蛋白H3赖氨酸4甲基化的致癌模式来抑制癌细胞，这一概念至今一直存在。此前提不承受当代检查，并确立了对WDR5抑制剂的机制和实用性的期望，而WDR5抑制剂可能永远无法满足。在这里，我们重点介绍了对WDR5抑制剂作为表观遗传调节剂的显着误解，并为其作为核糖体指向的抗癌治疗提供了统一的模型，该模型可以帮助理解这些药物的何时以及如何理解和利用这些药物的肿瘤抑制特性。
PRC1 凝聚物的扩散破坏了多梳染色质结构域和环
多梳抑制复合物 1 (PRC1) 强烈影响 3D 基因组组织，介导目标基因座的局部染色质压缩和聚集。几种 PRC1 亚基能够在体外通过液-液相分离形成生物分子凝聚物，并且在细胞中标记和过表达时也是如此。在这里，我们使用可以破坏液体状凝聚物的 1,6-己二醇来检查内源性 PRC1 生物分子凝聚物对 PRC1 结合基因座的局部和染色体范围聚集的作用。使用成像和染色质免疫沉淀，我们表明，PRC1 介导的目标基因组基因座（在不同长度范围内）的染色质压缩和聚集可以通过向小鼠胚胎干细胞中添加并随后去除 1,6-己二醇来可逆地破坏。多梳结构域和簇的解压缩和分散不能完全归因于 1,6-己二醇处理后染色质免疫沉淀检测到的 PRC1 占有率降低，因为添加 2,5-己二醇对结合有类似的影响，尽管这种酒精不会干扰 PRC1 介导的 3D 聚类，至少在亚兆碱基和兆碱基尺度上不会。这些结果表明 PRC1 分子之间的弱疏水相互作用可能在多梳介导的基因组组织中发挥作用。
HSP90 C末端结构域抑制通过减少肝细胞癌中的K274单素化来促进VDAC1低聚
依赖电压的阴离子选择通道蛋白1（VDAC1）是线粒体外膜中最丰富的蛋白质，在控制肝细胞癌（HCC）进展中起着至关重要的作用。我们先前的研究发现，胞质分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）与VDAC1相互作用，但是HSP90的C末端和N末端结构域对VDAC1寡聚物形成的影响尚不清楚。在这项研究中，我们专注于Hsp90的C末端结构域对VDAC1低聚，泛质国家和VDAC1通道活动的影响。我们发现HSP90 C末端结构域抑制剂Novobiocin促进了VDAC1低聚，细胞色素C的释放和激活的线粒体凋亡途径。原子粗粒子建模模拟揭示了HSP90α稳定的VDAC1单体的C末端结构域。将纯化的VDAC1重构为平面脂质双层，斑块夹的电生理实验表明，HSP90 C末端抑制剂Novobiocin通过促进VDAC1寡聚化增加了VDAC1通道电导。线粒体泛素化蛋白质组学的结果表明，Nokobiocin治疗后VDAC1 K274单泛素化显着降低。VDAC1（K274R）的位置定向突变弱的HSP90α-VDAC1相互作用和VDAC1寡聚的增加。综上所述，我们的苏尔特表明，HSP90 C末端结构域的抑制通过减少VDAC1 K274单素化来促进VDAC1寡聚和VDAC1通道电导，从而为HCC的线粒体靶向HCC靶向HCC提供了新的观点。
![铁摄取调节剂（Fur）的C末端结构域结合了A [2FE-2S]](/simg/c/c903eaf948a8c6bf5be5cd11bfd902bd0d7df85c.webp)
铁摄取调节剂（Fur）的C末端结构域结合了A [2FE-2S]
建议基础模型利用大型语言模型（LLM）通过将建议任务转换为自然语言任务来推荐。它可以像传统推荐模型中直接生成项目的生成性建议，而不是为每个候选项目计算每个候选项目的排名分数，从而简化了从多阶段过滤到单阶段过滤的推荐管道。在决定要推荐的项目时，要避免产生过长的文本和幻觉推荐，请创建与LLM兼容的项目ID，以唯一地识别每个项目对于建议基础模型至关重要。在这项研究中，我们以P5为示例LLM的一个示例，从系统地检查了建议基础模型的项目ID创建和索引问题。要强调项目索引的重要性，我们首先讨论了几种微不足道的索引方法的问题，例如随机索引，标题索引和独立索引。然后，我们提出了四种简单但有效的解决方案，包括索引，协作索引，语义（基于内容）索引和混合索引。我们的研究强调了项目索引方法对基于LLM的建议性能的显着影响，而我们对现实世界数据集的结果验证了我们提出的解决方案的有效性。该研究还证明了语言建模和索引等传统IR原则的最新进展如何帮助彼此更好地学习和推论。源代码和数据可在https://github.com/wenyueh/llm-recsys-id上找到。
具有第二部分的 BTK 激酶结构域的结构...
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是治疗药物伊布替尼的靶点，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL) 和其他 B 细胞恶性肿瘤。伊布替尼是同类首创的共价 BTK 抑制剂，可限制 B 细胞存活和增殖。设计新的 BTK 抑制剂是推动开发更好的癌症和自身免疫性疾病治疗药物的重要目标。基于伊布替尼的成功，已开发出几种第二代不可逆 BTK 抑制剂，其脱靶效应更少。然而，结合模式及其与 Btk 的相互作用尚未通过实验确定并在原子分辨率下评估。在这里，我们确定了 BTK 激酶结构域与阿卡替尼复合物的第一个晶体结构。此外，我们报告了 BTK/替拉替尼复合物的结构，并将这些结构与之前解析的结构进行了比较。这些结构提供了有关阿卡布汀优异选择性的见解，并指导了未来 BTK 抑制剂的开发。