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铁摄取调节剂（Fur）的C末端结构域结合了A [2FE-2S]
建议基础模型利用大型语言模型（LLM）通过将建议任务转换为自然语言任务来推荐。它可以像传统推荐模型中直接生成项目的生成性建议，而不是为每个候选项目计算每个候选项目的排名分数，从而简化了从多阶段过滤到单阶段过滤的推荐管道。在决定要推荐的项目时，要避免产生过长的文本和幻觉推荐，请创建与LLM兼容的项目ID，以唯一地识别每个项目对于建议基础模型至关重要。在这项研究中，我们以P5为示例LLM的一个示例，从系统地检查了建议基础模型的项目ID创建和索引问题。要强调项目索引的重要性，我们首先讨论了几种微不足道的索引方法的问题，例如随机索引，标题索引和独立索引。然后，我们提出了四种简单但有效的解决方案，包括索引，协作索引，语义（基于内容）索引和混合索引。我们的研究强调了项目索引方法对基于LLM的建议性能的显着影响，而我们对现实世界数据集的结果验证了我们提出的解决方案的有效性。该研究还证明了语言建模和索引等传统IR原则的最新进展如何帮助彼此更好地学习和推论。源代码和数据可在https://github.com/wenyueh/llm-recsys-id上找到。
α-突触核蛋白 C 末端结构域的构象转换可控制其纤维多形性
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 12 月 22 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.02.10.479831 doi：bioRxiv 预印本
与纤连蛋白抗体的抗extra结构域B剪接变体 - 与检查点BL
摘要◥额外的纤维蛋白（EDBÞFN）的额外结构域B剪接变体是通过肿瘤相关的纤维细胞沉积的细胞外基质蛋白（ECM），与肿瘤生长，血管生成和入侵有关。我们假设EDBÞFn是使用抗体 - 药物缀合物（ADC）进行治疗干预的安全且丰富的靶标。我们描述了EDB fn（EDB-ADC）的ADC特定的生成，药理学，作用机理和安全性。edbÞFn在胰腺，非 - 小细胞肺（NSCLC），乳房，卵巢，头颈癌的基质中广泛表达，而在正常组织中受到限制。在患者衍生的异种移植物（PDX），细胞系异种移植（CLX）和小鼠合成性肿瘤模型中，EDB-ADC与Auristatin aur0101结合到Auristatin aur0101，通过现场特异性技术显示出有效的抗肿瘤生长抑制。在
热休克蛋白 40/J 结构域蛋白家族成员对 p53 和癌症信号的调节。
摘要：热休克蛋白 (HSP) 是一种分子伴侣，可协助多种细胞活动，包括蛋白质折叠、细胞内运输、蛋白质复合物的组装或拆卸以及错误折叠或聚集蛋白质的稳定或降解。HSP40 也称为 J 结构域蛋白 (JDP)，是最大的家族，有超过 50 个成员，包含高度保守的 J 结构域，负责与 HSP70 结合并刺激 ATPase 活性作为辅助伴侣。肿瘤抑制基因 p53 (p53) 是人类癌症中最常见的突变基因，是与 HSP40/JDP 功能性相互作用的蛋白质之一。大多数 p53 突变都是错义突变，导致获得意想不到的致癌活性，称为功能获得 (GOF)，以及肿瘤抑制功能的丧失。此外，野生型 p53 (wtp53) 和突变型 p53 (mutp53) 的稳定性和水平分别对其肿瘤抑制和致癌活性至关重要。然而，wtp53 和 mutp53 的调节机制尚未完全了解。越来越多的报告表明 HSP40/JDPs 调节 wtp53 和 mutp53 的水平和/或活性。在这里，我们总结了与 HSP40/JDPs 与 p53 和癌症信号传导之间的联系相关的最新知识，以提高我们对肿瘤抑制 wtp53 和致癌 mutp53 GOF 活性调节的理解。
一种针对疟疾病原体恶性疟原虫的溴结构域PFBDP1的新型抑制剂
疟疾中耐药性的兴起需要探索新颖的治疗策略。靶向表观遗传途径可以开放新的有前途的治疗途径。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。 利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。 通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。 我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。 使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。
扩大FIMSBACTIN生物合成腺苷化结构域的底物选择性，FBSH
图2：FBSH结构结合到sal-ams。（a）FBSH与SAL-AMS结合的整体结构。动态C期亚域（以绿色为例）以中间构象存在。（b）FBSH的表面表示表明，结合口袋形成了底物结合的空心腔。（c）FBSH的底物结合袋的立体证明显示了跨芳基腺苷酶的保守残基。N246和S251与儿茶醇底物的羟基形成氢键。这些键是结合基板的必要条件。F247，V340，V348和F350构成了口袋的底座，并与底物形成疏水相互作用。
溴结构域因子 5 作为抗利什曼原虫药物研发的靶点
摘要：利什曼病是由利什曼属的动基体寄生虫引起的一组被忽视的热带疾病。目前的化疗非常有限，对新型抗利什曼病药物的需求在国际上具有迫切的重要性。溴结构域是表观遗传读取结构域，已显示出对癌症治疗的良好治疗潜力，并且也可能成为治疗寄生虫病的有吸引力的靶点。在这里，我们研究了杜氏利什曼原虫溴结构域因子 5 (Ld BDF5) 作为抗利什曼病药物研发的靶点。Ld BDF5 在 N 端串联重复序列中包含一对溴结构域 (BD5.1 和 BD5.2)。我们纯化了杜氏利什曼原虫 BDF5 的重组溴结构域，并通过 X 射线晶体学确定了 BD5.2 的结构。使用组蛋白肽微阵列和荧光偏振分析，我们确定了 Ld BDF5 溴结构域与源自组蛋白 H2B 和 H4 的乙酰化肽的结合相互作用。在包括热位移分析、荧光偏振和 NMR 在内的正交生物物理分析中，我们表明 BDF5 溴结构域与人类溴结构域抑制剂 SGC − CBP30、溴孢菌素和 I-BRD9 结合；此外，SGC − CBP30 在细胞活力分析中表现出对利什曼原虫前鞭毛体的活性。这些发现证明了 BDF5 作为利什曼原虫的潜在药物靶点的潜力，并为未来开发针对这种表观遗传读取蛋白的优化抗利什曼原虫化合物奠定了基础。关键词：利什曼原虫、溴结构域、表观遗传学、药物发现、结构生物学
基于水凝胶的缓慢释放受体结合结构域亚基疫苗会引起对SARS-COV-2
自2019年底SARS-COV-2首次感染了人类以来，Covid-19的大流行就已经破坏了健康和经济影响。迄今为止，Covid-19在全球造成了超过350万人的死亡，仅在美国就有超过580 000人死亡。 [1]尽管行为和接触跟踪干预措施减慢了扩散，并且在某些地区可以使用疫苗，但在世界许多地区，病例数仍然很高。 在资源有限和获得医疗保健的地区，SARS-COV-2的持续传播将继续存在明显的有害。 无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。 [2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。 此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。迄今为止，Covid-19在全球造成了超过350万人的死亡，仅在美国就有超过580 000人死亡。[1]尽管行为和接触跟踪干预措施减慢了扩散，并且在某些地区可以使用疫苗，但在世界许多地区，病例数仍然很高。在资源有限和获得医疗保健的地区，SARS-COV-2的持续传播将继续存在明显的有害。无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。 [2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。 此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。无症状的传播率很高，缺乏有效的治疗使该病毒难以固定。[2]因此，有效疫苗的部署是结束COVID-19-19大流行的关键全球健康优先事项。此外，Covid-19还迫使开发疫苗平台的重要性，这些疫苗平台可以迅速适应以应对未来的大流行。
BET 溴结构域抑制剂 HMBA 与 MEK 抑制剂协同作用治疗恶性胶质瘤
。CC-BY 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2020 年 1 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.01.01.891739 doi：bioRxiv 预印本