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PI3Kα的Ras结合结构域的共价抑制剂损害了RAS驱动的肿瘤生长和HER2 Senset，一种新型的人类肺衰老细胞基因特征，确定细胞特异性衰老机制 ORSAY病毒对秀丽隐杆线虫的慢性感染诱导年龄依赖性免疫和超级感染排除 尖峰排序AI代理 多型 iobr2
根据与C242结合的化合物的确切性质抑制或促进结合。这让人联想到以前的工作报告，在P110的RBD中，单个残基的不同突变可以抑制（K227A）或激活（K227E）PI3K活性（6，27）。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前工作的主要重点，但RAS/PI3K相互作用的诱导者也可能具有激活PI3K 45
α-突触核蛋白 C 末端结构域的构象转换可控制其纤维多形性
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 12 月 22 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.02.10.479831 doi：bioRxiv 预印本
探索BDF1溴结构域抑制剂的抗真菌潜力
结果。我们发现两种BDF1 BD的突变失活在glabrata中都是致命的。化学筛选，然后进行命中优化确定了一种苯基噻嗪化合物，该化合物抑制了两个BDF1 BD，对人BET BDS的选择性具有选择性。我们通过设计两个基于酵母的抑制测定法建立了靶向抗真菌活性：使用人源化念珠菌菌株的生长测定，其中BDF1 BDs由其人类对应物代替，并评估BD-MIST介导的BDF1与冰淇淋素的关联（图。1）。这些测定还使发现抑制剂I-BET726靶向BDF1 BDS，抑制了各种念珠菌物种的生长，包括抗真菌抗真菌药的临床分离株，并在感染Galleria模型中显示功效。抑制剂结合的BDF1 BD的晶体结构显示出扩大的结合口袋，暗示了如何增强抑制剂的选择性和效力。
RB1序列变体中的视网膜母细胞瘤。分析数据库中的RB1变体，以与PRB蛋白质结构域和临床表现相关性
视网膜母细胞瘤（RB）是由于RB1肿瘤抑制基因的双重失活而发生的最常见的小儿眼肿瘤。rb可能是单侧的或双侧的，在50％的病例中是遗传性的。RB1基因的灭活可能是由于总重排（20％）或小长度变化（80％）而发生的：单核苷酸取代（SNV）和插入/缺失（Indels）。我们分析了在数据库中注释的生发起源的SNV和Indels，http://rb1-lovd.d-lohmann.de，以找到不同变体的频率，它们与蛋白质PRB功能领域的相关性和临床表现。分析的突变变体的数量为2103，其中34％是胡说八道，34％的indels，22％的剪接场所和10％的错位。所有这些变体主要产生双侧RB（88％），它们与PRB结构域相关的频率和分布在双侧（BI）和单侧遗传（UG）RB之间有所不同。无意义的变体在BI与UG中更频繁地发生，而在UG与BI中，错义变体更为频繁。indels和剪接位点变体没有显着差异。突变变体的最常见的PRB位置是在袖珍域（E2F转录因子的结合位点），胡说八道的58％，64％的失误，50％的剪接位点和45％的Indels。最突变的共有序列的切片位点是供体的第一个核苷酸，这是剪接过程的驱动力。关键词双侧 /单侧视网膜母细胞瘤，RB1变体，PRB结构域，简介视网膜细胞瘤（RB）是最常见的眼科小儿肿瘤。2024）。结论：RB中变体的最高百分比对应于胡说八道和indels，主要影响口袋结构域，这是PRB调节过程的主要功能部位，这些结果表明视网膜母细胞瘤中最具致病性变体的占主导地位。它是通过双重抑制RB1基因在一个或多个视网膜前体细胞中抑制RB1基因而发生的，从而诱导了不受控制的细胞分裂。rb是发育肿瘤的原型，因为它发生在产前年龄到5岁。它可以显示为单侧（60％）或双侧（40％），很少像三边形（在眼睛中，大多在松果腺中）。rb的发生率大约为每年在世界上活着的约20,000名儿童（Dimaras 2012），据报道，美国和欧洲的发病率分别为每百万分之12和4.0（Fernandes等人（Fernandes等）2018; Gianni Virgili等。视网膜母细胞瘤肿瘤在50％的病例中是遗传性的，包括所有双侧病例和15-25％的单侧病例，其中大多数是非遗传性的。在遗传性RB中，第一个RB1突变是种系，第二个是躯体的，在非遗传性RB中，这两个突变都是躯体。遗传RB的百分之十是继承，而30％的“从头”出现，平均年龄为
YY1的N末端调节锌膜的DNA和RNA结合亲和力，以及意外的核酸结合结构域
Present Address: Jimmy Elias, Molecular Genetics and Cell Biology, University of Chicago, Chicago, IL, 606037, USA Present Address: Jane J. Rosin, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA Present Address: Amanda J. Keplinger, Molecular Genetics and Cell Biology, University of Chicago, Chicago, IL, 606037, USA目前的地址：Alexander J. Ruthenburg，《分子遗传学和细胞生物学》，芝加哥大学，芝加哥，伊利诺伊州606037，美国，美国
s t r u c t u r a l a l b i o lo lo g y iCf综合征蛋白CDCA7拥有一个独特的DNA结合域，该结构域在NO
CDCA7，用羧基末端半胱氨酸结构域（CRD）编码蛋白质，在免疫缺陷，丝状不稳定性和面部异常（ICF）综合征中突变，这种疾病与近二酸 - 近甲基卫星DNA的甲基化有关。CDCA7如何将DNA甲基化引导到并置玻璃液区域是未知的。在这里，我们表明CDCA7 CRD采用了独特的锌结合结构，该结构识别由两个序列基序形成的非B DNA中的CpG二元组。CDCA7，但不是ICF突变体，优先通过链特异性CpG半甲基化结合非B DNA。未甲基化的序列基序高度富集在人类染色体的centromeres上，而甲基化基序分布在整个基因组中。在S期，CDCA7而不是ICF突变体集中在组成型异染色质灶中，并且通过由CRD结合的外源半甲基化的非B DNA可以抑制这种灶的形成。在DNA复制过程中在近齿粒区域中形成的非B DNA的结合提供了一种机制，通过该机制CDCA7控制DNA甲基化的特异性。
具有抗三阴性乳腺癌抗肿瘤特性的新型 Hsp90 C 端结构域抑制剂
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗仍面临挑战，需要创新疗法。Hsp90 对许多致癌蛋白的稳定性至关重要，已成为一个有前途的治疗靶点。在本研究中，我们介绍了 Hsp90 C 端结构域 (CTD) 抑制剂 TVS21 的优化。采用生化方法、NMR 结合研究和分子建模来研究代表性类似物与 Hsp90 的结合。新合成的类似物在乳腺癌细胞系（包括 MDA-MB-231 TNBC 细胞系）中显示出增强的抗增殖活性。化合物 89 和 104 被证明是最有效的，它们诱导细胞凋亡、减缓增殖并降解关键致癌蛋白，而不会诱导热休克反应。在体内，化合物 89 显示出与临床候选药物 AUY922 相当的疗效，并且在 TNBC 异种移植模型中具有更好的安全性。这些结果凸显了 Hsp90 CTD 抑制剂在 TNBC 治疗中的前景，有可能填补重大的治疗空白。■ 简介
扩大FIMSBACTIN生物合成腺苷化结构域的底物选择性，FBSH
图2：FBSH结构结合到sal-ams。（a）FBSH与SAL-AMS结合的整体结构。动态C期亚域（以绿色为例）以中间构象存在。（b）FBSH的表面表示表明，结合口袋形成了底物结合的空心腔。（c）FBSH的底物结合袋的立体证明显示了跨芳基腺苷酶的保守残基。N246和S251与儿茶醇底物的羟基形成氢键。这些键是结合基板的必要条件。F247，V340，V348和F350构成了口袋的底座，并与底物形成疏水相互作用。
R2逆转座子N末端结构域的保守和不同的DNA识别特异性和功能
R2非长末端重复（非LTR）逆转录子是多细胞真核生物中分布最广泛的移动遗传元件之一，并且对在人类基因组的转基因补充中的应用显示出希望。他们以精致的特异性将新基因插入28S核糖体DNA中的保守位点。r2进化枝是由逆转录子编码的蛋白的N末端的锌指（ZF）数量定义的，该蛋白被认为是为添加赋予DNA位点特异性的。在这里，我们阐明了进化枝之间的R2 N末端结构域的DNA识别的一般原则，并具有广泛的，具体的识别，仅需要一个或两个紧凑型域。DNA结合和保护测定法证明了广泛共享以及进化枝特异性的DNA相互作用。基因插入测定识别足以用于目标位点插入的N末端结构域，并揭示了进化枝特异性ZFS中第二链裂解或合成中的作用。我们的结果对理解非LTR逆转录座插入机制的进化多样化以及基于逆转录座子的基因疗法的设计具有意义。