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高血糖饮食诱导的糖尿病小鼠的结肠运动受损与肠道菌群中断和神经肌肉功能有关
背景：类似于高脂饮食（HFD），高血糖饮食（HGD）有助于2型糖尿病（T2DM）的发展和进展。然而，HGD对T2DM胃肠道运动及其潜在机制的影响尚不清楚。方法：将30个C57BL/6J小鼠随机指定为正常喂养饮食（NFD）组，HFD组和HGD组。检查了血浆葡萄糖，血浆胰岛素和胃肠道运动。同时，计算了分离的结肠平滑肌环的张力，并通过16S rDNA高通量测序分析肠道菌群。结果：在HGD喂养，肥胖，高血糖，胰岛素抵抗和便秘后16周后，HGD小鼠观察到。在HGD小鼠中，结肠神经肌肉系统和电场刺激引起的收缩的自主收缩频率降低。相反，发现神经元一氧化氮合酶活性和神经肌肉松弛得到增强。最后，肠道菌群分析表明，在HGD小鼠的家族水平上，杜鹃花的丰度显着增加。在属水平上，大量的甲状腺炎症显着增加，而HGD小鼠的毛核丰度显着降低。结论：HGD诱导肥胖糖尿病小鼠的便秘，我们推测它可能与神经肌肉功能障碍和肠道微生物群营养不良有关。
新型 ATPase 抑制剂家族对具有高 NAT2 活性的结肠直肠癌细胞具有增强的细胞毒性
杂合性缺失 (LOH) 是癌症基因组的一个标志性特征，可减少等位基因变异，从而产生可用于治疗目的的肿瘤特异性弱点。我们之前报告过，8p22 处的 LOH 导致药物代谢芳胺 N -乙酰转移酶 2 (NAT2) 活性丧失，可作为结直肠癌 (CRC) 的附带致死抗癌疗法的靶点。在这里，我们报告了一种新型化合物 CBK034026C，它对具有高 NAT2 活性的 CRC 细胞表现出特异性毒性。连接图分析显示，CBK034026C 引发了与 ATPase 抑制剂相关的反应模式。与 Na + /K + -ATPase 的强效抑制剂乌巴因类似，CBK034026C 激活了 Nf-kB 通路。进一步的代谢组学分析表明，在具有高 NAT2 活性的 CRC 细胞中，与抗氧化防御和线粒体代谢相关的通路下调，从而削弱了对 CBK034026C 诱导的氧化应激的保护性反应。鉴定出一种针对由 NAT2 活性引起的代谢脆弱性的小分子，为开发抗癌药物提供了新途径。
回结肠靶向 JAK 抑制剂：一种更安全、更有效的炎症性肠病治疗方法
1 Intract Pharma Ltd.，伦敦生物科学创新中心，2 Royal College Street，伦敦 NW1 0NH，英国 2 Merck & Co.，Inc.，126 East Lincoln Avenue，PO Box 2000，Rahway，新泽西州 07065，美国 3 UCL 伦敦大学学院药学院，29-39 Brunswick Square，伦敦 WC1N 1AX，英国 4 Karuna Therapeutics，Inc.，99 High St Floor 26，波士顿，马萨诸塞州 02110，美国 5 Treeline Biosciences，500 Arsenal Street，Suite 201，沃特敦，马萨诸塞州 02472，美国 6 90TEN，Battersea Studios，80 Silverthorne Road，伦敦 SW8 3HE，英国 7 中山大学药学院（深圳），广州 510275，中国 8 Kallyope，430 East 29 街，10 楼，纽约，NY 10016，美国 * 通讯地址：laxminarayan.hegde@merck.com (LGH)；hongshi_yu@merck.com (HY) † 这些作者对这项工作的贡献相同。
酮咯酸氨丁三醇微海绵结肠靶向片的设计、制备及评价
本研究旨在配制酮咯酸氨丁三醇 (KTM) 微海绵结肠靶向片剂，用于治疗炎症性肠病。Eudragit S-100 聚合物微海绵用于药物输送。药物微海绵采用准乳液溶剂扩散技术制造，并根据粒度、生产率、包封率、表面形态和微粒学特性进行评估。结果表明，微海绵具有良好的生产率、药物包封率和球形形态。微海绵片剂 (MBT) 采用乳糖直接压制制备，并根据药物含量和体外药物释放动力学进行评估。MBT 显示出理想的药物量 (90-95%) 和长达 10 小时的药物释放曲线。MBT 中的药物释放遵循零级动力学和扩散控制机制。因此，本研究可以成为 KTM 结肠靶向输送的新方法。
观点：通过结肠类器官-背根神经节神经元共培养研究上皮神经元信号对内脏痛的贡献
腹痛是肠易激综合征和炎症性肠病 (IBD) 的常见症状，影响全球约 20% 的人口 (Grundy 等人，2019 年)。目前的疼痛疗法对肠道内脏疼痛效果不佳，且存在多种副作用，因此需要确定药物开发的新分子和细胞靶点。内脏腹痛的病理生理学通常起源于结直肠区域，涉及多个参与者，包括肠道微生物群、肠道上皮、免疫系统和神经系统，通过肠脑轴在不同层面发挥作用 (Lucarini 等人，2020 年、2022 年；Najjar 等人，2020 年)。从肠道到中枢神经系统的伤害性刺激主要由脊髓传入神经编码，其细胞体位于胸腰椎和腰骶背根神经节 (DRG；Grundy 等人，2019)。内脏疼痛是由肠道内产生的刺激的神经传导和传递改变引起的。目前的证据表明，内脏过敏是一种复杂的现象，由多种机制组成，免疫细胞通过释放不同的介质在结肠传入神经的过敏中发挥作用 (Grundy 等人，2019)。然而，也有报道称疼痛没有任何炎症状态，这表明除了炎症/免疫信号之外，还有其他因素在驱动疼痛的传递/持续。
Aeromonas Hydrophila是人类受体中节段性溃疡性结肠炎的可能致病剂
这一概念自“现代病理之父”（Prussian），鲁道夫·路德维希·卡尔·维尔琴（Rudolf Ludwig Carl Virchow）（13/10/1821 - 05/09/1902）开始，一种药物就发展起来。兽医医学，人类医学和环境在许多方面都毫无疑问地交织在一起。Virchow在发现线虫寄生虫Trichinella Spiralis后创造了“人志化”一词。A。Hydrophila是一种细菌人畜共患病，也是本文的主题，它努力解释了如何通过质粒（A载体）转染将该细菌（原核生物）的致病性转移到哺乳动物宿主的结肠细胞（真核细胞）。也就是说，在提供机会，主要是剂量和时间的情况下，细菌引起疾病的能力可以转移到受体宿主的结肠细胞谱系中，并在抗生素消除肇事者后无限期保持无限。每个受体的结肠上皮细胞随后经历持续的自我降解，产生炎症反应。接收者唯一的自然防御是免疫反应。还讨论了局部和全身药用干预措施。
标题：血清25-羟基维生素D水平和结直肠癌的风险：年龄分类
52例直肠病例，结肠中有9例（1例在塞库姆，附录中有2例，sigmoid结肠为1例，未指定的结肠5例）；在直肠50-5例的6例受试者中，有1例病例和脾弹性的1例。 对于类癌，ICD-O-3形态代码包括8013/3、8240/3、8241/3、8243/3、8244/3、8245/3、8246/3和8249/3;对于腺癌，形态代码包括8140/3、8141/3、8143/3、8144/3、8210/3、8211/3、8213/3、8220/3、8221/3、8221/3、8260-8265/3、8265/3、448 8255/8255/8255/8255/8255/826/8260-1 8323/3，8440/3，8460/3，8470/3，8472/3，8480-8482/3，8490/3，8570/3，449 8574/3，8576/3。 ***out of 12 cases among subjects under the age of 50: 8000/3 (malignant neoplasm, others, n=2), 8010/2 (carcinoma in situ, NOS, n=4), 8148/2 (Glandular intraepithelial neoplasia, high grade, n=1), 9680/3 (diffuse large B-cell lymphoma, NOS, n=3), 9691/3（卵泡淋巴瘤，n = 1），9699/3（边缘区B-cell淋巴瘤，NOS，n = 1）;在50：8000/2岁以上的受试者中，有2例（肿瘤原位，其他，n = 1），9680/3（弥漫性大B-cell淋巴瘤，NOS，NOS，n = 1）52例直肠病例，结肠中有9例（1例在塞库姆，附录中有2例，sigmoid结肠为1例，未指定的结肠5例）；在直肠50-5例的6例受试者中，有1例病例和脾弹性的1例。对于类癌，ICD-O-3形态代码包括8013/3、8240/3、8241/3、8243/3、8244/3、8245/3、8246/3和8249/3;对于腺癌，形态代码包括8140/3、8141/3、8143/3、8144/3、8210/3、8211/3、8213/3、8220/3、8221/3、8221/3、8260-8265/3、8265/3、448 8255/8255/8255/8255/8255/826/8260-1 8323/3，8440/3，8460/3，8470/3，8472/3，8480-8482/3，8490/3，8570/3，449 8574/3，8576/3。***out of 12 cases among subjects under the age of 50: 8000/3 (malignant neoplasm, others, n=2), 8010/2 (carcinoma in situ, NOS, n=4), 8148/2 (Glandular intraepithelial neoplasia, high grade, n=1), 9680/3 (diffuse large B-cell lymphoma, NOS, n=3), 9691/3（卵泡淋巴瘤，n = 1），9699/3（边缘区B-cell淋巴瘤，NOS，n = 1）;在50：8000/2岁以上的受试者中，有2例（肿瘤原位，其他，n = 1），9680/3（弥漫性大B-cell淋巴瘤，NOS，NOS，n = 1）
肾脏综合征研究网络（Neptune）匹配肾小球疾病中的基本原理和设计：为合适的患者设计正确的试验，今天
*通讯作者：帕文·雷迪（Pavan Reddy），丹·L·邓肯综合癌症中心，贝勒医学院，德克萨斯州77030，血液学和肿瘤学系，密歇根大学； 3110 CCGC，1500 E. Medical Center Drive，Ann Arbor，MI 48105-1942，美国，reddypr@med.umich.edu或pavan.reddy@bcm.edu，传真： +1-734-647-9271。＃这些作者同样贡献。作者贡献：P.R。构思了这项研究。K.S.，H.F.，I.H，A.K，M.R.M。 VDB。 和P.R. 计划，指导研究，分析数据并撰写手稿。 K.S.，H.F.，I.H.，M.B.S.，K.O.W.，E.L.，L.L。和Y.S进行了实验。 R.H.，A.K.，R.R.J。和G.D.分析了16S RNA序列实验。 C.L. 进行了实验和组织病理学分析。 M.H. 和T.M.S. 在结肠粘膜中进行了氧测量。 Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。K.S.，H.F.，I.H，A.K，M.R.M。VDB。 和P.R. 计划，指导研究，分析数据并撰写手稿。 K.S.，H.F.，I.H.，M.B.S.，K.O.W.，E.L.，L.L。和Y.S进行了实验。 R.H.，A.K.，R.R.J。和G.D.分析了16S RNA序列实验。 C.L. 进行了实验和组织病理学分析。 M.H. 和T.M.S. 在结肠粘膜中进行了氧测量。 Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。VDB。和P.R.计划，指导研究，分析数据并撰写手稿。K.S.，H.F.，I.H.，M.B.S.，K.O.W.，E.L.，L.L。和Y.S进行了实验。 R.H.，A.K.，R.R.J。和G.D.分析了16S RNA序列实验。 C.L. 进行了实验和组织病理学分析。 M.H. 和T.M.S. 在结肠粘膜中进行了氧测量。 Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。K.S.，H.F.，I.H.，M.B.S.，K.O.W.，E.L.，L.L。和Y.S进行了实验。R.H.，A.K.，R.R.J。和G.D.分析了16S RNA序列实验。 C.L. 进行了实验和组织病理学分析。 M.H. 和T.M.S. 在结肠粘膜中进行了氧测量。 Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。R.H.，A.K.，R.R.J。和G.D.分析了16S RNA序列实验。C.L. 进行了实验和组织病理学分析。 M.H. 和T.M.S. 在结肠粘膜中进行了氧测量。 Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。C.L.进行了实验和组织病理学分析。M.H. 和T.M.S. 在结肠粘膜中进行了氧测量。 Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。M.H.和T.M.S.在结肠粘膜中进行了氧测量。Y.M.S. 生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。 P.R. 监督该项目。Y.M.S.生成了HIF1αFL/FL/FL VILCRE小鼠。P.R.监督该项目。
非编码遗传变异的全基因组分析确定了与先天性巨结肠相关的多尺度调控元件扰动
1 香港中文大学计算机科学及工程学系，香港 2 香港大学李嘉诚医学院外科学系，香港 3 香港大学李达三博士研究中心，香港 4 香港大学李嘉诚医学院生物医学学院，香港 5 香港大学李嘉诚医学院精神病学系，香港 6 香港大学李嘉诚医学院基因组科学中心，香港 7 香港中文大学香港生物信息中心，香港 8 香港中文大学香港糖尿病及肥胖症研究所，香港 * 以上作者对本研究贡献相同
非编码遗传变异的全基因组分析确定了与先天性巨结肠相关的多尺度调控元件扰动
非编码遗传变异在许多人类疾病中发挥着重要作用这一点已得到广泛认可，但诸多挑战阻碍了对功能性疾病相关非编码变异的鉴定。非编码变异的数量可能是编码变异的许多倍；其中许多变异没有功能但与功能性变异处于连锁不平衡状态；不同的变异可能具有上位性效应；不同的变异可以在不同的个体中影响相同的基因或通路；一些变异彼此相关，不是通过影响相同的基因而是通过影响相同上游调节器的结合。为了克服这些困难，我们提出了一个新颖的分析框架，该框架考虑不同遗传变异对蛋白质结合的趋同影响，从而提供有关与疾病相关的调控元件、基因和通路扰动的多尺度信息。将其应用于 918 名短片段先天性巨结肠患者和匹配对照的全基因组测序数据，我们鉴定出标准单变异和基于区域的测试未检测到的各种新基因，功能上以神经嵴的迁移和发育为中心。我们的框架还鉴定出其结合受非编码变异影响的上游调节剂。使用人类神经嵴细胞，我们确认了列表中三个顶级新调控元件分别在 RET、RASGEF1A 和 PIK3C2B 基因座中的细胞阶段特定调控作用。在 PIK3C2B 调控元件中，我们进一步表明仅在患者中发现的非编码变异会影响神经胶质生成调节剂 NFIA 的结合，并相应地上调同一拓扑关联域中的多个基因。