脑脊液漏 慢性心脏/肝脏/肺部疾病 慢性肾功能衰竭* 吸烟 人工耳蜗 先天性或获得性无脾* 先天性或获得性免疫缺陷* 糖尿病 全身恶性肿瘤* HIV 感染* 霍奇金病* 医源性免疫抑制* 白血病* 淋巴瘤* 多发性骨髓瘤* 肾病综合征* 镰状细胞病或其他血红蛋白病* 实体器官移植*
对获得和遗传性听力损失的分子复杂性有更深入的了解,促使内耳疗法的进步取得了巨大进步。尽管在恢复听力功能时,诸如人工耳蜗的扩增和人工耳蜗植入不同程度的效率,但缺乏针对基本的听力损失的FDA批准的药物治疗方法。最近的临床前研究表明,在鼠和非人类灵长类动物模型中取得了希望的结果,证明了获得的听力损失和遗传形式的有效转导和听力恢复。本综述对听力损失的基因疗法的最新发展进行了全面分析。特别是,我们关注的是具有感觉上皮和螺旋神经神经元功能障碍的条件,涵盖了遗传性和获得性病因。我们讨论了细胞类型特异性转导策略的最新临床前进步,并突出了临床试验的关键发现,探讨了探索听力损失基因治疗干预措施的临床试验。此外,我们解决了当前的局限性以及对将基因疗法作为听力损失患者的可行治疗选择的未来方向的见解。
• 酒精使用障碍 • 脑脊液漏 • 慢性心脏/肝脏/肺部疾病 • 慢性肾功能衰竭 • 吸烟 • 人工耳蜗 • 先天性或后天性无脾 • 先天性或后天性免疫缺陷 • 糖尿病 • HIV 感染 • 霍奇金病 • 医源性免疫抑制 • 白血病和淋巴瘤 • 恶性肿瘤 • 多发性骨髓瘤 • 肾病综合征 • 镰状细胞病或其他血红蛋白病 • 实体器官移植
儿童:分别在 2、4、6 和 12-15 个月时接种四 (4) 剂基础系列疫苗成人:65 岁以上成人或 19-64 岁患 PD 风险较高的成人接种一 (1) 剂,至少 1 年后接种 1 剂 PPSV23。如果免疫功能低下、脑脊液漏或植入人工耳蜗,请考虑间隔 8 周。请参阅:CDPH 肺炎球菌疫苗接种时间指南:儿童 | 成人
OTOF 基因编码耳蜗内毛细胞中表达的耳蜗蛋白,其不同突变会诱发一种耳聋,而耳聋是人类无综合征隐性听觉神经病谱系障碍的主要原因。我们报告了使用与不同 Cas9 成分(mRNA 或蛋白质)相关的 CRISPR 系统,在单链寡脱氧核苷酸 (ssODN) 辅助下诱导同源定向修复 (HDR),生成了第一个 OTOF 突变大型动物模型。使用不同浓度的两个靶向外显子 5 和 6 的 sgRNA 与 Cas9 mRNA 或蛋白质 (RNP) 结合,并与靶向外显子 5 中 HDR 的 ssODN 模板混合,该模板包含两个 STOP 序列。共出生 73 只羔羊,其中 13 只出现插入/缺失突变(17.8%),其中 8 只(61.5%)通过 HDR 发生敲入突变。较高浓度的 Cas9-RNP 能更有效地诱导靶向突变,但对胚胎存活率和妊娠率有负面影响。本研究首次报道了 OTOF 破坏绵羊的产生,这可能有助于更好地理解和开发与遗传疾病相关的人类耳聋的新疗法。这些结果支持使用 ssODN 辅助的 CRISPR/Cas 系统作为牲畜基因编辑的有效工具。
器官损害和退化性疾病是由于细胞死亡或功能丧失而引起的,可能会严重影响人们的生活。这种疾病的例子包括退行性疾病,例如帕金森氏病,阿尔茨海默氏病,肝脏的肝硬化以及听力丧失,以及诸如心肌梗塞和皮肤灼伤等有害疾病。器官(例如肝脏)具有很高的再生能力,并且可以在某些情况下足够再生以保持功能稳定性(Michalopoulos和Bhushan,2021年)。小鼠肝脏已经证明了稳健的再生,该再生支持部分肝切除术后肝功能(Zhang等,2021; Duan等,2022; Fan等,2022)。不幸的是,大多数组织和器官没有这种再生能力,并且在受伤后无法修复自己,最终导致功能丧失。一个例子是耳蜗中的毛细胞,一旦损坏就不会再生,从而导致不可逆的听力损失(Warchol等,1993)。这些患者将需要人工耳蜗植入物,其中包含一系列电极和接收器的电子设备被手术植入患者的内耳中,以直接刺激听觉神经并恢复某些患者的听力(Lenarz,2017; Carlson; Carlson,2020; 2020; Weltin等,202222; 2022)。类似地,心脏瓣膜受损的患者将需要用金属或生物材料制成的人造瓣膜替换以维持心脏功能(Singh等,2019; Hofferberth等,2020; Dreyfus等,2022;图1)。
1. 心血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、酒精中毒、慢性肝病或脑脊液漏等慢性疾病。2. 功能性或解剖性无脾(脾切除术)3. 与免疫抑制有关的疾病,包括 HIV 感染、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、全身恶性肿瘤、慢性肾衰竭、肾病综合征或其他与免疫抑制有关的疾病(器官或骨髓移植);以及接受免疫抑制化疗的人,包括长期使用大剂量皮质类固醇。4. 人工耳蜗
